3.1.2.5. Инфликсимаб**, адалимумаб**, #голимумаб**, #ведолизумаб** (Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и селективные иммунодепрессанты)

- У пациентов с хроническим непрерывным или гормонозависимым течением ЯК, не контролируемым Аминосалициловой кислотой и аналогичными препаратами и тиопуринами (иммунодепрессантами (аналоги пурина), рекомендовано рассмотреть возможность назначения инфликсимаба** [33].

(УУР - C; УДД - 5)

Комментарии: у детей с ЯК в настоящее время рекомендовано назначать Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (Инфликсимаб**) в качестве препарата первой линии биологической терапии в дозе 5 мг/кг (3 индукционных на 0, 2 и 6 неделях с последующим введением по 5 мг/кг каждые 8 недель в качестве поддерживающей терапии). Может потребоваться индивидуальный подбор дозы. Препарат по инструкции разрешен детям с 6 лет, при необходимости назначения в более младшем возрасте - по решению врачебной комиссии с подписанием информированного согласия законными представителями ребенка)

Отсутствуют надежные данные о необходимости комбинации Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (инфликсимаба**) с тиопуринами (другие иммунодепрессанты) у детей с ЯК, не ответивших на терапию только тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина). Возможно, однако, применение биологических препаратов (Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)) в сочетании с тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) в течение 4 - 8 месяцев терапии, даже если ребенок не ответил на ранее проводившуюся терапию тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина). Необходима при комбинированном лечении дальнейшая тщательная оценка соотношения польза/риск.

Учитывая потенциальное благоприятное действие (включая возможную профилактику колоректального рака) и высокую безопасность Аминосалициловой кислотой и аналогичных препаратов, представляется рациональным проведение их комбинированного лечения с биологическими препаратами (Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)).

Показано, что инфликсимаб** эффективен в индукции клинической ремиссии, обеспечивает заживление слизистой оболочки и снижает потребность в проведении колэктомии у больных с активным ЯК, не ответивших на стандартную терапию [90, 91]. Согласно данным рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований АСТ-1 и АСТ-2, инфликсимаб** эффективен для индукции и поддержания ремиссии у взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК [92]. Сопоставимые результаты были получены и в ходе проведенного у детей РКИ T-72: через 8 недель лечения инфликсимабом** (5 мг/кг внутривенно на 0-й, 2-й и 6-й нед) 73% пациентов ответили и 40% достигли клинической ремиссии; у 68% пациентов отмечалось заживление слизистой оболочки по данным эндоскопического исследования. При продолжении терапии в течение года в режиме регулярных инфузий по 5 мг/кг каждые 8 недель стойкая клиническая ремиссия без применения ГК наблюдалась практически у 40% пациентов [93, 94, 95]. Имеются результаты и других педиатрических исследований, подтверждающие целесообразность применения инфликсимаба** у детей с ЯК. Мета-анализ показал, что накопленная долгосрочная эффективность инфликсимаба** при остром тяжелом колите составляет 64% [90]. Избежать колэктомии в течение 2 лет удалось у 61% больных.

- Инфликсимаб** (по инструкции разрешен детям с 6 лет) рекомендовано назначить при гормонорезистетной форме заболевания (устойчивости как к пероральному, так и внутривенному введению). Если инфликсимаб** был назначен при острой атаке у пациента, ранее не получавшего тиопурины (другие иммунодепрессанты), биологическая терапия может использоваться как вспомогательная для перехода на терапию тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина). В этом случае, терапию инфликсимабом** можно прекратить через 4 - 8 месяцев [32, 33].

(УУР - C; УДД - 5)

Комментарии: В исследовании SUCCESS [96], проведенном у взрослых пациентов с ЯК, установлено, что комбинация инфликсимаба** с азатиоприном** превосходит по эффективности монотерапию каждым из препаратов по отдельности. Назначение комбинированной терапии следует проводить с учетом риска развития возможных нежелательных явлений, включая риск лимфомы, а также принимая во внимание тот факт, что эффективность комбинации препаратов при неэффективности тиопуринов (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) пока надежно не доказана. Несмотря на то, что тиопурины (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) снижают частоту инфузионных реакций и иммуногенность инфликсимаба**, они не влияют на клинический исход терапии и его фармакокинетику [97]. Аналогичные результаты, свидетельствующие об отсутствии преимущества в проведении комбинированной терапии, были получены и в ходе исследования эффективности инфликсимаба** у детей (T-72) [93]. Вероятность колэктомии при долгосрочном наблюдении 52 детей с ЯК, получавших инфликсимаб**, не различалась в группах монотерапии и комбинированного лечения [95]. У детей с гормональной резистентностью, ранее не получавших тиопурины (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина), инфликсимаб** может быть использован для перехода на терапию тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина). В этом случае комбинированная терапия обычно продолжается в течение 4 - 8 мес [29].

Пациентам с потерей ответа во время поддерживающего лечения может потребоваться оптимизация дозы (#увеличение дозы инфликсимаба** до 10 мг/кг или сокращение интервалов между введениями до 4 - 6 нед) [93, 98]. По данным большинства клинических исследований, наиболее существенным является риск инфузионных и аллергических реакций, тогда как вероятность развития других побочных эффектов невелика.

- Адалимумаб** (разрешен по инструкции пациентам с ЯК с 5 лет) рекомендовано применять только у пациентов с потерей ответа на инфликсимаб** или с непереносимостью инфликсимаба** [32, 33, 99].

(УУР - C; УДД - 5)

Комментарии: терапию адалимумабом** показано проводить по схеме: индукционная доза на 0 и 2 неделе 160 мг и 80 мг при массе тела 40 кг или 80 мг и 40 мг при массе тела < 40 кг, затем поддерживающая терапия для пациентов с массой тела 40 кг 80 мг 1 р в 2 недели или 40 мг 1 р в неделю, для детей с массой тела < 40 кг 40 мг 1 р в 2 недели или 20 мг 1 р в неделю [100]. Препарат вводится подкожно. Может потребоваться индивидуальный подбор дозы.

Еще одним препаратом данной фармакотерапевтической группы ГИБП (Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)) является #голимумаб**, однако его назначение детям после проведенной неэффективной терапии инфликсимабом** и адалимумабом** нецелесообразно.

- Рекомендовано рассмотреть (при возможности) измерение уровней Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в крови (Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) и антител к данным препаратам после периода, достаточного для индукции ремиссии (например, на 14 неделе от начала для инфликсимаба** и на 8 - 10 неделе для адалимумаба**) у пациентов с недостаточным эффектом от проводимой терапии с целью оптимизации лечения [33].

Комментарий: Как правило, ответ на лечение Ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) может проявляться уже через 1 - 4 недели и достигает пика к 12 - 16 неделе лечения.

Во время индукции минимальный уровень > 15 мкг/мл на 6 неделе лучше всего предсказывал вероятность в ближайшее время заживления слизистой оболочки. Рекомендуемые оптимальные уровни во время поддерживающей терапии для улучшения клинических исходов до настоящего времени дискутируются: например, в ряде исследований для инфликсимаба** > 4 мкг/мл, для адалимумаба** > 5 мкг/мл. Американская гастроэнтерологическая ассоциация рекомендует использовать пороговые значения > 5 мкг/мл для инфликсимаба** и > 7,5 мкг/мл для адалимумаба**.

- Измерение уровней Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в крови (Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) рекомендовано рассмотреть (при возможности) у пациентов с неудовлетворительным ответом на ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) для решения вопроса о повышении дозы или перехода на другой биологический препарат [33].

Комментарий: К факторам, являющимся предикторами более низких уровней препарата (и, таким образом, возможно, диктующим более высокую дозировку) относятся более высокий индекс массы тела, низкая масса тела < 30 кг, мужской пол, высокая воспалительная нагрузка (степень и тяжесть заболевания), гипоальбуминемия, наличие антител против лекарств и отсутствие терапии иммунодепрессантом.

Сохраняющиеся симптомы, несмотря на адекватные уровни лекарств, указывают на необходимость переключения терапии на другой класс биологических препаратов. Высокий титр антител указывает на неэффективность увеличения дозы.

#Ведолизумаб** рекомендовано применять только у пациентов с потерей ответа или непереносимостью препаратов Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (инфликсимаба**, адалимумаба**) [73, 101, 102].

(УУР - C; УДД - 5)

Комментарии: дозы #ведолизумаба** у детей окончательно не определены, лечение проводится по схеме: в начальной дозе 5 мг/кг (далее обычно используются дозы 6 - 10 мг/ кг) [32, 87], до 300 мг на 0, 2, 6 неделе, затем каждые 8 недель (более короткие интервалы (4 недели) могут понадобиться при неполном эффекте) (детям < 30 кг требуются более высокие дозы).

Может быть более предпочтителен расчет на площадь поверхности тела - 177 мг/м². [8, 32, 103].

применение #ведолизумаба** у детей с ЯК - off label - вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний, по решению врачебной комиссии, с разрешения Локального этического комитета медицинской организации (при наличии) и подписанного информированного согласия родителей (законного представителя) и ребенка в возрасте старше 15 лет)