Дифференциальная диагностика атипичного ГУС

Рекомендовано проводить дифференциальную диагностику аГУС с заболеваниями, имеющими сходную симптоматику с целью установления точного диагноза и выбора оптимальной тактики терапии [119].

(УУР C; УДД 5)

Комментарии:

- STEC-ГУС;

- ТТП;

- Пневмококк-ассоциированный ГУС;

- Мультисистемный воспалительный синдром у детей, ассоциированный с SARS-CoV-2;

- Гемолитические анемии;

- Пароксизмальная ночная гемоглобинурия;

- Мегалобластная анемия;

- Синдром Эванса;

- Гемобластоз;

- Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз;

- Острый тубулоинтерстициальный нефрит;

- Вторичные формы ТМА (СКВ, АФС, системная склеродермия, злокачественная гипертензия, лекарственно-ассоциированная ТМА и др.);

- Редкие формы ГУС (DGKE, cblC-ГУС);

- Сепсис.

В случае развития ТМА при наличии симптомов со стороны ЖКТ вначале показан скрининг на STEC-ГУС, далее рекомендовано верифицировать STEC-ГУС после исключения ТТП и "отсутствия подозрения на аГУС". Диагноз STEC-ГУС не может быть исключен только на основании отрицательных результатов инфекционного поиска. Рекомендовано считать отрицательный результат скрининга на STEC-ГУС достоверным, только в случае, если анализ собран до начала антибактериальной терапии. В случаях проведения антибактериальной терапии частота выделения из стула ДНК EHEC методом ПЦР существенно выше в первые 6 дней диареи. Течение с поражением других органов и систем помимо почек во многом определяет исход и прогноз [30, 40, 42, 47]. Для STEC-ГУС не является характерным "волнообразное" (повторные эпизоды гемолиза и потребления тромбоцитов) и рецидивирующее течение ТМА [2, 4, 5, 8, 10, 18, 27].

Исходя из определения аГУС, для постановки его диагноза у ребенка должны быть исключены прочие причины развития ТМА, в первую очередь - STEC-ГУС. В ряде случаев в дебюте аГУС также отмечается диарея или поражение дыхательных путей, поэтому необходимо своевременное исключение STEC-инфекции, равно как и инфекции Streptococcus pneumonia [28, 34, 35, 38, 60]. Кроме этого, следует исключить системную патологию, мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с SARS-CoV-2, инфекции (ВИЧ, H1N1), предшествующую злокачественную артериальную гипертензию, HELLP-синдром у рожениц, прием лекарств (циклоспорин**, такролимус** и др.), метилмалоновую ацидемию и т.д. как возможные причины ТМА (Приложение 1).

Для исключения ТТП необходимо исследование активности ADAMTS13 - естественного регулятора микротромбообразования, ответственного за инактивацию фактора фон Виллебранда у всех пациентов с картиной ТМА, выраженный дефицит которого (ADAMTS13 < 10% от нормы) приводит к развитию ТТП. При STEC-ГУС, аГУС и других ТМА активность ADAMTS13 может быть снижена, однако ее показатель всегда превышает 10%. Клинически ТТП и ГУС имеют много сходного. ТТП следует подозревать у пациентов с тяжелой стойкой тромбоцитепенией (< 30000/мкл) и легкой формой ОПП или без нее [35, 38]. Однако тяжелая ОПП встречается у 10 - 12% пациентов с идиопатической ТТП [65]. У детей ТТП может носить как врожденный характер вследствие дефицита ADAMTS13, так и приобретенный - в результате выработки антиADAMTS13 антител. Врожденная ТТП (синдром Апшоу-Шульман) имеет различный фенотип и может проявляться у новорожденных с МАГА и желтухой или у детей с необъяснимой тромбоцитопенией. Данная форма ТТП характеризуется активностью ADAMTS13 < 5%, отсутствием антител к ADAMTS13 и гомозиготной/гетерозиготной мутацией в ADAMTS13 [120]. Для ТТП характерно превалирование неврологической симптоматики при умеренном нарушении функции почек [4, 24, 25, 35, 37].

Необходимо исследование уровня антиCFH-антител, которые повышаются при антителоопосредованной форме аГУС [35, 38]. "Аутоиммунная" форма аГУС в основном встречается у детей в возрасте от 5 до 15 лет. Действие анти-CFH-антител, как и мутаций CFH, приводит к избыточной активации альтернативного пути комплемента. Выработка антител к CFH связана с дефицитом CFH-связанных белков 1 и 3 (CFHR1, CFHR3). Установлено, что у 90% больных с антительной формой ГУС определяется гомозиготная делеция в генах CFHR1 - 3. Если возраст пациента на момент дебюта заболевания < 3 лет или проводился плазмообмен перед скринингом, только обнаружение делеции помогает подтвердить опосредованное антителами заболевание у пациентов с низкими титрами аутоантител к CFH. Учитывая терапевтическое значение, необходимо проводить скрининг антител к CFH у всех пациентов с аГУС.

Поскольку многие мутации скорее ведут к нарушению функции белков системы комплемента, нежели к изменению их плазматической концентрации, уровень CFH, CFI, C3 и CFB может оставаться нормальным даже при наличии мутаций. Сам же молекулярно-генетический анализ требует значительного времени и получение его результатов в острой фазе заболевания практически нереально. Поэтому для диагностики аГУС и назначения лечения генетическое исследование значения не имеет. Вместе с тем, генетический скрининг необходим в процессе наблюдения за пациентами для определения стратегии их долгосрочной терапии [35, 59, 60, 62].

Мультисистемный воспалительный синдром у детей, ассоциированный с SARS-CoV-2, является критической формой COVID-19. При данном синдроме развивается вирусиндуцированный вторичный гемофагоцитарный синдром (цитокиновый шторм), проявляющийся неконтролируемой активацией иммунной системы с высвобождением провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, моноцитарный хемоаттрактивный протеин 1) и маркеров воспаления (CРБ, сывороточный ферритин), что может приводить к развитию острого респираторного дистресс-синдрома, полиорганной недостаточности и может быть причиной гибели пациента. Мультисистемный воспалительный синдром нередко развивается в поздние сроки болезни. Положительный ПЦР на SARS-CoV-2 определяется не у всех пациентов с мультисистемным воспалительным синдромом, однако почти у всех можно выявить антитела к возбудителю COVID-19. Основными клиническими проявлениями мультисистемного воспалительного синдрома у детей являются персистирующая лихорадка и системное воспаление с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем - системы крови, сердечно-сосудистой и нервной систем, ЖКТ, почек, кожи. Имеются данные, свидетельствующие о том, что при болезни COVID-19 ТМА, связанная с нарушением регуляции комплемента, является одним из важных патофизиологических механизмов в дополнение к тромбовоспалению или как его часть [121, 122, 123]. В совокупности коагулопатия, связанная с COVID-19, по-видимому, представляет собой сложный патологический процесс, вызванный каскадом тромбовоспаления, эндотелиалъного повреждения и активацией комплемента, что приводит к ТМА.