1.2.1 Типичный ГУС

У большинства детей (85 - 90%) диагностируется типичная форма ГУС (STEC-ГУС), этиологически связанная с кишечной инфекцией шига-токсин (Stx) продуцирующими штаммами энтерогеморрагической E.coli или S.disenteriae type 1. Острая кишечная инфекция, вызванная этими штаммами бактерий, осложняется ГУС в 10 - 15% случаев [2, 8].

Энтероколит в продромальном периоде STEC-ГУС вызывается различными штаммами EHEC: чаще всего серотипом O157:H7 (45 - 80%), отличающимся от других штаммов неспособностью ферментировать сорбитол, реже - O26:H11/H-, O145:H28/H-, O103:H2/H-, O111:H8/H-, O118:H2/H-, O113:H21/H-, O45:H2/H-, O80:H2/H- [7, 9].

Ежегодно STEC инфекция диагностируется в 2,8 млн. случаях, которые осложняются развитием ГУС у 3890 пациентов [10]. Заболеваемость ГУС в результате STEC-инфекции зависит от патогенности бактерий и для серотипа E.coli O157:H7 составляет 3 - 7% в случае спорадической заболеваемости и около 20% - при эпидемической форме. Во время вспышки кишечной инфекции в Европе в 2011 г. (n=3816), обусловленной новым гипервирулентным штаммом энтерогеморрагической E.coli (EHEC) O104:H4 с уникальными энтероаггрегативными свойствами, риск ГУС составил 22% (n=845) [11, 12].

Основным резервуаром STEC-инфекции является крупный рогатый скот, а переносчиками могут быть также овцы, козы, лошади, олени, кошки, собаки, птицы и мухи. Причина заражения - бактериальная контаминация воды, мясных и молочных продуктов. Возможна передача инфекции при контакте с животными, а также от человека к человеку и от матери ребенку. STEC-ГУС чаще встречается летом и осенью [6, 9, 13].

После употребления контаминированной пищи бактерии попадают в кишечник, где шига-токсин (Stx) секретируется E.coli. Выделяют два семейства Stx - Stx1 и Stx2. Показано, что E.coli, выделенная от пациентов с ГУС, продуцирует либо оба токсина (Stx1 и Stx2), либо только Stx2. Гены Stx спонтанно реплицируются на очень низком уровне. Воздействие стимулирующих факторов - перекиси водорода, выделяемой нейтрофилами, антибиотиков - усиливают продукцию Stx. Анализ методом "поверхностного плазмонного резонанса" (surface plasmon resonance) обнаружил, что Stx1 легко связывается и отсоединяется от гликосфинголипидного рецептора - глоботриазилцеромида (Gb3), в отличие от Stx2, который связывается и диссоциирует очень медленно, оставаясь таким образом на клеточной поверхности достаточно долго, чтобы быть поглощенным. Это может объяснить, почему для эндотелиальных клеток человека in vitro Stx2 в 1000 раз токсичнее, чем Stx1. При выделении Stx происходит лизис бактериальной клетки. Показано, что в течение болезни штаммы E.coli могут потерять способность к выделению Stx, что приводит к ложноотрицательным результатам при поздней диагностике инфекции [14].

В основе патогенеза ГУС лежит повреждение эндотелия из-за воздействия шига-токсина. После заражения патогенные E.coli связываются с ворсинками терминального отдела подвздошной кишки и эпителием Пейеровых бляшек, затем происходит колонизация толстой кишки. Бактерии адгезируют к эпителиальным клеткам посредством мембранного белка интимина. Stx играет роль в усилении адгезии E.coli к эпителию за счет увеличения экспрессии нуклеолина, другого поверхностного рецептора интимина. По мере постепенного повреждения кишечных ворсинок, развивается сначала диарея калового характера, позже гемоколит [15].

В кровотоке свободный Stx не обнаруживается. Его транспортерами служат полиморфноядерные нейтрофилы, моноциты, эритроциты, тромбоциты, а также тромбоцитарно-моноцитарные и тромбоцитарно-нейтрофильные комплексы. Количество связанного Stx коррелирует с выраженностью почечного повреждения. Нормальные энтероциты не экспрессируют Gb3. Считается, что Stx перемещается через плотное соединение кишечного эпителия за счет связывания с Gb3, экспрессируемым на клетках Панета, которые располагаются в глубоких криптах тонкого кишечника. На клеточном уровне Stx связывается с Gb3, который локализован на клетках гломерулярного эндотелия, мезангиальных клетках, подоцитах, клетках канальцевого эпителия, также он представлен и в других органах, особенно в большом количестве в нейронах и глиальных клетках головного мозга. После этого активная часть Stx, внедряясь в клетку, блокирует синтез белков, вызывая апоптоз клеток [1, 16].

В культуре клеток эндотелий микроциркуляторного русла более подвержен воздействию Stx в сравнении с более крупными сосудами. В результате Stx-опосредованные изменения эндотелиального фенотипа приводят к протромбогенной среде, о чем свидетельствуют более высокие медианные концентрации в плазме фрагментов протромбина, тканевого активатора плазминогена и D-димера у детей со STEC-ГУС. В гломерулярных сосудах, кроме того, экспрессия Gb3 и воздействие Stx возрастает в результате воздействия фактора некроза опухолей альфа (ФНО) и других провоспалительных цитокинов, которые способны увеличить плотность рецепторов на поверхности клетки [16]. Токсин также активируют P-селектин, который является молекулой адгезии и участвует в регуляции системы комплемента. Активация комплемента при STEC-ГУС рассматривается как механизм "второго удара", который усиливает повреждение эндотелия микроциркуляторного русла [4, 18, 19].

Еще одним патогенным фактором STEC является липополисахарид клеточной стенки бактерии (O157LPS), связанный в кровотоке с тромбоцитами, моноцитами и нейтрофилами. Связывание O157LPS с тромбоцитами приводит к активации и агрегации последних, а Stx присоединяется к активированным тромбоцитам и моноцитам [20].

Инфекционный энтероколит, предшествующий типичному ГУС, может быть вызван также S.dysenteriae type 1 (SD1), так как Stx E.coli идентичен Stx SD1. S.dysenteriae type 1 продуцирует токсин, почти идентичный Stx1. Но, в отличие от STEC, сама бактерия SD1 обладает энтероинвазивными свойствами, что может привести к бактериемии и септическому шоку [7, 21]. ГУС развивается в 13% случаев шигеллеза, вызванного SD1, встречается в основном в странах Африки и Азии у детей до 5 лет, характеризуется тяжелым течением и в 36% случаев заканчивается летальным исходом [8, 21]. Кроме того, фаги Stx иногда можно обнаружить в других грамотрицательных бактериях, поэтому в литературе можно встретить единичные сообщения о других этиологических факторах ГУС (Citrobacter, Salmonella, Clostridium difficile) [7].

Серотип E.coli O104:H4, продуцирующей Stx, вызвавший вспышку типичного ГУС в Европе в 2011 г., в дополнение к продукции Stx E.coli O104:H4 обладает энтероаггрегативными свойствами, что может привести к более длительной колонизации кишечника и выделению токсина в сосудистое русло. Особая вирулентность данного штамма объясняется комбинацией хромосомно интегрированного бактериофага, кодирующего Stx, и плазмидой E.coli, обеспечивающих прочную адгезию энтероагрегативных фимбрий к клеткам эпителия [22]. Исключительная вирулентность штамма O104:H4 подтверждается неблагоприятными исходами вспышки по сравнению со всеми ранее описанными вспышками инфекции E.coli O157:H7 и других энтерогеморрагических штаммов [11, 12, 23].