8. Статистическая оценка биоэквивалентности

Оценка биоэквивалентности проводится по параметрам сравнения, выбранным в соответствии со схемой введения ветеринарного лекарственного препарата (однократное и многократное введение) и его лекарственной формой (обычная или пролонгированного действия).

Первостепенное значение для оценки биоэквивалентности имеет минимизация риска ложноположительного результата биоэквивалентности. Статистический анализ испытания биоэквивалентности должен подтвердить маловероятность клинически значимого различия между биодоступностью воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика) и референтного ветеринарного лекарственного препарата.

Статистический метод для анализа биоэквивалентности основывается на определении 90% доверительного интервала для отношений логарифмически преобразованных средних арифметических (воспроизведенный ветеринарный лекарственный препарат (дженерик)/референтный ветеринарный лекарственный препарат) рассматриваемых фармакокинетических параметров, а также на выполнении двух односторонних тестов при 5% уровне значимости.

Статистический анализ проводят в предположении о логнормальном распределении параметров AUC и Cmax нормальном распределении остальных параметров за исключением tmax. В предположении о логнормальном распределении, сравнение средних значений параметров для исследуемого воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика) и референтного ветеринарного лекарственного препарата проводится на основе мультипликативной модели, а доверительные интервалы строятся для отношений соответствующих средних значений.

Все фармакокинетические параметры, которые непосредственно зависят от концентрации (AUC и Cmax), следует преобразовать логарифмированием, используя десятичные или натуральные логарифмы. Выбор вида логарифмов (десятичные или натуральные) должен оставаться неизменным и указываться в отчете исследования (испытания). Преобразованные логарифмированием фармакокинетические параметры, зависимые от концентрации, необходимо оценивать с помощью дисперсионного анализа (ANOVA).

Для обычной рандомизированной перекрестной схемы статистическая модель дисперсионного анализа должна включать следующие факторы, вносящие вклад в наблюдаемую вариацию данных:

различия между ветеринарными лекарственными препаратами;

индивидуальные различия между экспериментальными животными (межиндивидуальные различия);

последовательность введения ветеринарных лекарственных препаратов;

периоды исследования (испытания).

Дисперсионный анализ применяется для проверки гипотез о статистической значимости вклада каждого из указанных факторов в наблюдаемую вариабельность. Полученная с помощью дисперсионного анализа оценка остаточной вариации используется при расчете доверительного интервала для отношения средних значений соответствующего параметра.

Для анализа показателей биоэквивалентности, преобразованных логарифмированием, рекомендуются параметрические методы, то есть методы, основанные на законе нормального распределения.

Общий принцип заключается в построении 90% доверительного интервала для величины , который позволяет сделать вывод о фармакокинетической эквивалентности, если данный доверительный интервал находится в границах принятых предельных значений. Принцип параметрических доверительных интервалов означает, что их определение равнозначно проведению двух односторонних тестов для гипотезы при 5% уровне статистической значимости. Полученные антилогарифмы доверительных интервалов составляют 90% доверительный интервал для соотношения среднегеометрических значений воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика) и референтного ветеринарного лекарственного препарата.

Процедура статистического сравнения состоит в вычислении параметрических двусторонних 90% доверительных интервалов для отношений соответствующих средних значений для воспроизведенного ветеринарного лекарственного препарата (дженерика) и референтного ветеринарного лекарственного препарата. Ветеринарные лекарственные препараты считаются биоэквивалентными, если границы оцененного доверительного интервала для AUCt или , а также находятся в пределах 80 - 125%. Для ветеринарных лекарственных препаратов с Cmax, характеризующихся большей вариабельностью (30% и более), эти пределы составляют 75 - 133%.

Допустимый интервал для AUC ветеринарных лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном следует сузить до 90,00 - 111,11%. Поскольку Cmax занимает особое место с точки зрения эффективности, безопасности и мониторинга концентрации ветеринарного лекарственного препарата, допустимый интервал для данного параметра также следует сузить до 90,00 - 111,11%. Действующее вещество следует относить к ветеринарным лекарственным препаратам с узким терапевтическим диапазоном, исходя из клинических соображений.

При проведении оценки биоэквивалентности может быть обнаружено, что у одного или нескольких экспериментальных животных различия между параметрами или их отношениями значимо отличаются от таковых у основной группы экспериментальных животных (резко выделяющиеся наблюдения - "outliers"). Выявление таких наблюдений проводится при помощи специальных статистических тестов. Для демонстрации наличия таких наблюдений приводятся графики индивидуальных стандартизованных различий (центрированных по среднему значению и нормированных по стандартному отклонению).

Резко выделяющиеся наблюдения могут не приниматься в расчет при оценке биоэквивалентности при условии, что справедливость исключения этих данных доказана.