1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

аГУС обусловлен генетическими нарушениями или, реже, аутоиммунными реакциями, приводящими к патологии системы комплемента, что послужило основанием для появления термина "комплемент-опосредованная ТМА", который сегодня является синонимом термина "аГУС". В большинстве случаев аГУС ассоциирован с генетически обусловленными дефектами регуляции АПК, результатом чего является его хроническая неконтролируемая активация [1, 5]. Кроме того, почти у 20% пациентов, преимущественно детей, выявляют аутоантитела к фактору H комплемента (CFH) - основному регуляторному протеину АПК, наличие которых приводит к тем же последствиям, что и его мутации. "Антительный" аГУС склонен к частому рецидивированию [1, 6, 7]. У пациентов с аГУС могут быть идентифицированы следующие дефекты, приводящие к избыточной активации АПК [6 - 9]:

- Мутации генов регуляторных белков комплемента, нарушающие их функции (loss-of-function): CFH (фактор H), CFI (фактор I), MCP (мембранный кофакторный протеин), THBD (тромбомодулин). Среди всех мутаций, ассоциированных с развитием аГУС, мутации гена CFH обнаруживают наиболее часто (около 30% случаев).

- Мутации генов фактора B (CFB) и C3 компонента комплемента, обеспечивающие значительное нарастание их активности (gain-of-function).

- Антитела к CFH и ассоциированная с ними делеция в генах CFH-связанных белков - CFHR1, CFHR3 или CFHR4 [8, 10].

Несмотря на совершенствование методов генетического исследования, идентифицировать мутации удается лишь у 50 - 70% пациентов с аГУС [7]. При этом отсутствие семейной истории не исключает возможности генетической природы заболевания; поскольку пенетрантность генов составляет лишь 50%.

Имеющиеся у пациентов с аГУС мутации приводят к нарушению защиты эндотелиальных клеток от активации комплемента вследствие дефицита или, чаще, функциональных нарушений белков-регуляторов. В норме регуляторы активности АПК и факторы, усиливающие его активность (CFB и C3), находятся в строго сбалансированном состоянии. Генетический дефект регуляторных протеинов - CFH, CFI, MCP и THBD - вызывает снижение их функциональной активности. Напротив, мутации в генах CFB и C3 усиливают их активность. Дисрегуляция комплемента ведет к непрекращющемуся расщеплению компонента C5 на мощный провоспалительный анафилаксин C5a и C5b, который инициирует образование мембраноатакующего комплекса C5b-9, обладающего протромботическим и цитолитическим действием. Таким образом, у пациентов с аГУС неконтролируемую активацию комплемента вызывают либо сниженная функция факторов, регулирующих действие АПК, либо усиление активности факторов, активирующих его. В обоих случаях развивается дисбаланс между факторами контроля и активации в сторону преобладания последних [8, 11]. Результатом избыточной активации АПК на поверхности эндотелиальных клеток является нарастающее образование мембрано-атакующего комплекса, вызывающее их повреждение с обнажением субэндотелиального матрикса, трансформацией атромботического фенотипа в протромботический и провоспалительный и последующим образованием тромбов [1, 2, 11]. Дополнительный вклад в процесс тромбообразования у пациентов с мутациями CFH может вносить также активация комплемента на поверхности тромбоцитов, приводящая к усилению их функциональной активности. Преимущественное поражение почек при аГУС, по-видимому, связано с особой чувствительностью фенестрированного гломерулярного эндотелия к повреждению, обусловленному нарушенной регуляцией комплемента [1, 12, 13].

Развитие аГУС полностью соответствует теории двойного удара. Генетические аномалии комплемента следует считать не причиной, а фактором, предрасполагающим к развитию ТМА. Установлено, что мутации генов комплемента или аутоантитела к CFH, которые раньше рассматривали как основную причину аГУС, лишь предрасполагают к развитию ТМА - "первый удар". Для реализации этой предрасположенности требуется дополнительные факторы - "второй удар" - которые могут повлиять на развитие или прогрессирование аГУС [4, 14]. Такими факторами, вызывающими дополнительную активацию комплемента у предрасположенных лиц и потому названными комплемент-активирующими состояниями, служат инфекции, в первую очередь, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (30% случаев), беременность (7 - 17%), трансплантация солидных органов и костного мозга (у 5%), аутоиммунные заболевания, хирургические операции и пр. Однако почти у половины пациентов с аГУС триггерные факторы идентифицировать не удается [2, 15].