3.2 Патогенетическая комплемент-блокирующая терапия

- Пациентам с подтвержденным аГУС мы рекомендуем назначение экулизумаба** в стандартных дозировках, в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата, для снижения выраженности клинических проявлений болезни, риска смерти и улучшения почечных исходов [20, 39, 41, 42, 69, 78, 84, 87 - 91].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: в основе терапевтического эффекта экулизумаба** лежит прекращение микроциркуляторного тромбообразования вследствие блокады неконтролируемой активации АПК. Применение препарата приводит к уменьшению в крови уровня маркеров воспаления, активации комплемента и эндотелиального повреждения и тромбообразования, а также маркеров повреждения почек [87]. Проведенные исследования продемонстрировали высокую эффективность экулизумаба** в отношении как гематологических (нормализация числа тромбоцитов и прекращение микроангиопатического гемолиза), так и почечных проявлений аГУС [88, 89]. У пациентов, получавших экулизумаб**, отмечалось восстановление или улучшение функции почек, исчезала потребность в гемодиализе, причем показатели функции почек улучшались по мере увеличения срока терапии: так, в исследовании C.M. Legendre и соавт. увеличение расчетной скорости клубочковой фильтрации 15 мл/мин/1,73 м² через 26 недель терапии наблюдалось у 5% пациентов, через 1 год - у 15%, а через 2 года - у 40%. Изменение стадии ХБП в сторону более ранних и чем на одну стадию продемонстрировано у 35%, 45% и 60% пациентов, соответственно [88]. Примечательно, что подобный эффект наблюдался независимо от наличия или отсутствия мутаций в генах комплемента [88]. При долговременном применении экулизумаб** предотвращает рецидивы острой комплемент-опосредованной ТМА [92].

В фазе индукции (начальный цикл) экулизумаб** вводится в дозе 900 мг в виде внутривенной инфузии один раз в неделю в течение первых 4-х недель терапии (всего 4 инфузии). На 5-ой неделе терапии внутривенно вводится 1200 мг препарата (5-я инфузия), а затем по 1200 мг раз в 2 недели неопределенно длительно (таблица 3). Способ применения лекарственного препарата соответствует инструкции по применению ("Приложение А3").

Таблица 3. Режим дозирования экулизумаба** у пациентов с аГУС

- Мы рекомендуем производить вакцинацию против Neisseria meningitidis вакциной для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** всех пациентов с аГУС за 2 недели до первого введения экулизумаба** [2, 69, 93].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при блокаде C5 компонента комплемента препаратом экулизумаб** нарушается иммунный ответ на некоторые инкапсулированные бактерии, в первую очередь на один из видов Neisseria - менингококк. Это создает повышенный риск развития менингококковой инфекции во время лечения экулизумабом**, для профилактики которой пациентов с аГУС необходимо иммунизировать до начала терапии [2, 69, 93].

- Мы рекомендуем пациентам с аГУС, имеющим показания к срочному началу лечения экулизумабом**, которое исключает возможность предшествующей вакцинации против менингококка, проводить антибиотикопрофилактику препаратами, проникающими через гематоэнцефалический барьер, с целью предотвращения менингококковой инфекции [2, 69, 93].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: лечение антибактериальными препаратами системного действия необходимо начинать одновременно с вакцинацией и проводить не менее 2-х недель в случаях, если вакцинацию проводят в день первой инфузии экулизумаба**. Длительность применения и доза антибиотиков определяется лечащим врачом, исходя из конкретной клинической ситуации. В случаях невозможности вакцинации к моменту начала лечения антибиотикопрофилактика может быть продлена на срок до нескольких месяцев в зависимости от времени вакцинации. В ряде случаев антибиотики могут назначаться даже своевременно вакцинированным пациентам. Показания к их применению определяет лечащий врач. Необходимость профилактического назначения антибиотиков пациентам с аГУС обусловлена отсутствием вакцины против серотипа B N. meningitides, в связи с чем проведение вакцинации полностью не исключает развития менингита [69].

- Мы не рекомендуем отмену экулизумаба** после достижения ремиссии комплемент-опосредованной ТМА пациентам, у которых при генетическом исследовании идентифицированы мутации генов факторов комплемента CFH, CFI, CFB, C3 [42, 69, 92, 93].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: первоначально считалось, что лечение экулизумабом** должно проводиться пожизненно, поскольку основным механизмом развития аГУС является хроническая неконтролируемая гиперактивация комплемента, обусловленная генетическим дефектом. Однако проведенные в последнее время исследования показали, что отмена препарата возможна, хотя примерно у 30% пациентов после прекращения терапии развивается рецидив ТМА, причем чаще у имеющих мутации, ассоциированные с развитием аГУС. Именно поэтому принимать решение об отмене препарата можно, только имея результаты генетического исследования [42, 69, 86, 92, 93, 94, 96].

- Мы рекомендуем тщательное наблюдение пациентов в случаях отмены экулизумаба** с мониторированием общего (клинического) анализа мочи, общего (клинического) анализа крови, исследованием уровня креатинина в крови и определением активности лактатдегидрогеназы в крови в течение не менее 12 недель с целью своевременной диагностики возможного рецидива аГУС и возобновления комплемент-блокирующей терапии [69, 92, 95, 96].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: поскольку рецидивы аГУС чаще всего наблюдаются в течение первых 3х месяцев, и особенно первых 30 дней, после отмены патогенетической терапии, в этот период пациенты нуждаются в особо тщательном наблюдении и контроле основных лабораторных параметров, характеризующих ТМА. Такой режим позволяет обнаружить обострение заболевания в самом его начале, не допуская развития выраженной тромбоцитопении, МАГА и повышения креатинина [69, 92, 95, 96]. По истечении 3 месяцев в отсутствие рецидива исследования могут быть более редкими.

- Пациентам с аГУС с дисфункцией почек, потребовавший проведения диализа, мы рекомендуем продолжить лечение экулизумабом** не менее 3 месяцев после достижения ремиссии болезни, для достижения максимального почечного ответа на комплемент-блокирующую терапию [69].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: экулизумаб** подавляет комплемент после первой же инфузии, и его сниженная активность сохраняется в течение всего срока лечения. Поэтому показатель функциональной активности комплемента (CH50) в процессе лечения стойко приближается к нулю. Критериями клинической эффективности экулизумаба** являются прекращение микроангиопатического гемолиза (снижение уровня ЛДГ до нормальных значений) и нормализация числа тромбоцитов, а также улучшение функции почек. При этом гематологический ответ значительно опережает ответ почечный. Как правило, ЛДГ и число тромбоцитов нормализуются к концу индукционного курса терапии, тогда как креатинин крови снижается значительно медленнее, и пациент может оставаться диализзависимым более длительное время. Постепенное нарастание диуреза к концу 3-го месяца служит важным показанием к продолжению комплемент-блокирующей терапии, поскольку улучшение функции почек нередко происходит замедленно. В этих случаях выполнение биопсии почки может помочь принять решение о продолжении либо отмене терапии. Если же в отмеченный срок ОПП не разрешилась и потребность в диализе сохраняется, экулизумаб** следует отменить. Исключением являются лишь пациенты с полиорганным поражением, в случаях которого решение о продолжении терапии принимается индивидуально [69].