3.1 Плазмотерапия

- Мы рекомендуем проведение плазмотерапии в виде плазмообмена (ПО) в качестве терапии первой линии всем пациентам с предполагаемым диагнозом аГУС или рецидивом заболевания, если диагноз был установлен ранее, в ожидании результатов обследования на STEC-ГУС и определения ADAMTS13 для снижения выраженности жизнеугрожающих клинических проявлений болезни [39, 41, 42, 59, 69, 73 - 76].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1)

- Пациентам с предполагаемым диагнозом аГУС мы рекомендуем проводить плазмотерапию в виде трансфузий свежезамороженной плазмы (СЗП) только в случае невозможности немедленного начала ПО или его недоступности [39, 41, 42, 59, 69, 73, 74, 77].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: у пациентов с подозрением на аГУС в момент острого эпизода ТМА эмпирическая плазмотерапия уже в течение нескольких десятилетий остается терапией первой линии, которую следует начинать в течение 4 - 8 часов от момента констатации ТМА и которая проводится до подтверждения диагноза, т.е. до исключения STEC-ГУС и ТТП. Используются два режима плазмотерапии - ПО, который предпочтителен, и трансфузии СЗП в случае недоступности ПО [39, 41, 42, 69, 73, 74, 77]. При трансфузиях СЗП в кровоток попадают функционально активные белки-регуляторы комплемента, которые устраняют дефицит собственных регуляторов - факторов CFH и CFI, а также естественный компонент плазмы - металлопротеаза ADAMTS13, ограничивающая тромбообразование в сосудах микроцируляторного русла за счет расщепления сверхкрупных мультимеров фактора фон Виллебранда [78]. При ПО, кроме того, происходит элиминация измененных эндогенных растворимых ингибиторов комплемента и, в случае антительного аГУС, циркулирующих антител к фактору CFН. Режим ПО также позволяет минимизировать риск перегрузки объемом, что особенно важно у пациентов с олигурией, поражением ЦНС и сердца [69]. Применение плазмотерапии привело к снижению смертности в момент острого эпизода ТМА при аГУС на 50 - 60%, однако не предотвращает рецидивы заболевания и прогрессирование ХБП с достижением терминальной почечной недостаточности [61, 79]. Ответ на плазмотерапию варьирует в довольно широких пределах и зависит от того, в каком факторе комплемента локализованы мутации [42]. Чаще всего - в 55 - 80% случаев - полный ответ отмечается у пациентов с мутациями в генах C3 и тромбомодулина (THBD) [42, 61]. Однако несмотря на то, что восстановление гематологических показателей, в первую очередь, числа тромбоцитов, наблюдается в большинстве случаев, полный гематологический и почечный ответ демонстрируют менее 50% пациентов, а среди пациентов с мутациями CFH и CFI частота полного ответа не превышает 15 - 25% [61, 69]. Принимая во внимание неопределенную длительность терапевтического эффекта плазмотерапии, высокую частоту рецидивов после ее завершения, а также появление препарата для патогенетической терапии аГУС - экулизумаба** - Американское общество афереза изменило категорию терапевтического плазмообмена для комплемент-опосредованного ГУС с II (терапия второй линии) на III (роль ПО точно не установлена) [42, 80]. Однако отсутствие полной доступности комплемент-блокирующей терапии для пациентов с аГУС в нашей стране дает основания сохранять ПО как терапию первой линии.

- Пациентам с первым эпизодом аГУС или его рецидивом, не получающим экулизумаб**, мы рекомендуем проводить терапию ПО с объемом эксфузии и замещения СЗП, равном 1,5 объемам циркулирующей плазмы (60 - 75 мл плазмы/кг) для снижения выраженности клинических проявлений болезни [39, 41, 42, 59, 69, 73, 74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Мы рекомендуем проводить трансфузии СЗП из расчета 25 - 30 мл/кг/сут в случае невозможности незамедлительного проведения ПО для снижения выраженности клинических проявлений болезни [39, 41, 42, 59, 69, 73, 74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: об эффективности плазмотерапии при аГУС можно будет судить лишь при четком следовании протоколу лечения, согласно которому сначала в течение 5 дней подряд проводятся сеансы ПО [42, 59, 69, 81], после чего принимается решение о дальнейшей тактике ведения пациента на основании наличия или отсутствия ответа на плазмотерапию. Если наблюдается ответ на терапию, определяемый как рост числа тромбоцитов и снижение ЛДГ, плазмотерапию следует продолжить в прежнем режиме, проводя по 5 сеансов ПО в течение следующих 2-х недель, а затем - по 3 сеанса в неделю еще в течение 2-х недель [15, 59]. Критериями эффективности плазмотерапии служат нормализация числа тромбоцитов и прекращение гемолиза, о чем свидетельствует нормализация ЛДГ. Продолжительность лечения СЗП не определена, однако показанием к прекращению плазмотерапии является нормальное количество тромбоцитов и уровень ЛДГ в течение 2-х дней подряд [80]. Следует отметить, что в некоторых случаях показатели ЛДГ остаются повышенными даже после прекращения гемолиза, поскольку основным источником ЛДГ в организме являются не только эритроциты, но и ткани внутренних органов, ишемия которых при развитии ТМА также вносит свой вклад в повышение ЛДГ [82]. Поэтому предлагается также использовать в качестве критерия эффективности плазмотерапии снижение креатинина крови не менее чем на 25% от исходного уровня после 5 сеансов ПО [81, 83].

- Мы рекомендуем прекратить лечение СЗП и начать патогенетическую комплемент-блокирующую терапию экулизумабом** пациентам с подтвержденным аГУС с отсутствием ответа на плазмотерапию после 5 процедур полнообъемного ПО или пациентам, демонстрирующим плазмозависимость, для достижения ремиссии и улучшения прогноза [39, 41, 42, 59, 69, 81, 84, 91, 99].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: отсутствие тенденции к увеличению числа тромбоцитов, снижению уровня ЛДГ и/или креатинина крови в ходе лечения СЗП следует рассматривать как рефрактерность к плазмотерапии, что является абсолютным показанием к прекращению ее и назначению экулизумаба** [42, 59]. Под плазмозависимостью понимается нормализация числа тромбоцитов в ходе плазмотерапии, но повторное снижение их и повышение уровня креатинина при перерыве в сеансах ПО, что требует возобновления процедур [42].

- Пациентам с аутоиммунным аГУС, определенным на основании обнаружения анти-CFH-антител, мы рекомендуем проводить плазмообмены в комбинации с индукционной терапией глюкокортикоидами и/или иммунодепрессантами для снижения риска неблагоприятных клинических событий [42, 59, 69, 85, 86].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: лечение аутоиммунного аГУС требует сочетания плазмотерапии с глюкокортикоидами и противоопухолевыми препаратами [35, 42, 59, 66, 82, 86]. Добавление к плазмотерапии глюкокортикоидов в виде монотерапии или в сочетании с #ритуксимабом** (внутривенно, в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю, 4 введения [125]) или с #циклофосфамидом** (внутривенно 6 введений по 500 мг в течение 3 месяцев [126]) может уменьшить риск смерти или достижения ХБП 4 стадии в течение первого года с 59% до 24%. Поддерживающая иммуносупрессивная терапия в дальнейшем снижала однолетний риск рецидива этой формы аГУС с 21% до 8% [86].