1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В основе развития ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител лежит нарушение дифференцировки B-лимфоцитов на разных этапах:

1. антиген-независимом (в костном мозге);

2. антиген-зависимом (в B-зонах периферических лимфоидных органов)

Конечным этапом дифференцировки B-лимфоцитов является формирование B-лимфоцитов памяти и плазматических клеток, осуществляющих антителопродукцию. [6 - 8]

Мутации в генах, вовлеченных в развитие и дифференцировку B-клеток на ранних этапах, приводят к формированию форм ПИД с ранним дебютом. Для них характерны выраженное снижение всех классов иммуноглобулинов вплоть до агаммаглобулинемии с существенным снижением или практически полным отсутствием B-клеток. Около 90% всех случаев наследственной агаммаглобулинемии представлены болезнью Брутона (X-сцепленной агаммаглобулинемией), остальные 10% представлены не сцепленными с полом агаммаглобулинемиями [9]. В основе X-сцепленной агаммаглобулинемии лежит нарушение синтеза тирозинкиназы Btk (названной по автору Брутоновской), принимающей участие в созревании B-лимфоцитов в костном мозге. Следствием этого является практически полное отсутствие B-лимфоцитов в периферической крови и периферических лимфоидных органах и тяжелые нарушения антителопродукции всех изотипов иммуноглобулинов. Ген Btk находится на X-хромосоме (Xq21.3), поэтому данной болезнью страдают только лица мужского пола, в то время как женщины являются бессимптомными носителями [6, 7]. В остальных случаях к развитию агаммаглобулинемии приводят мутации в других генах, большинство из которых наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наследование только одной из генетических форм происходит по аутосомно-доминантному типу (Приложение А3.2) [10].

Наиболее частой клинически значимой формой ПИД с нарушением синтеза антител является ОВИН. В большинстве случаев установить генетическую основу заболевания не представляется возможным. Вероятнее всего, у пациентов имеет место сочетание определенных полиморфизмов генов с условиями внешней среды. [6] Однако, благодаря развитию молекулярной генетики, у части пациентов с ОВИН удалось выявить причинно-значимые мутации и установить моногенный тип наследования, что привело к выделению отдельных нозологических форм, некоторые из них выведены из диагноза ОВИН в другие разделы классификации врожденных ошибок иммунитета и теперь не относятся к ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител. Наряду с этим описан ряд полиморфизмов, которые предрасполагают к развитию ОВИН, но не являются облигатно-патогенными [5, 11].

Селективный IgA дефицит - наиболее широко распространенный в популяции, но зачастую клинически не значимый ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител. Механизм развития и тип наследования селективного IgA дефицита неизвестен. Предполагается, что к развитию дефекта может приводить или нарушение переключения лимфоцитов на синтез IgA, или нарушение созревания IgA продуцирующих лимфоцитов. При этом синтез других классов иммуноглобулинов остается в норме. Среди членов одной семьи могут быть пациенты с ОВИН и с селективным IgA дефицитом, кроме того в течение жизни одного пациента селективный IgA дефицит может трансформироваться в ОВИН [6].

Молекулярно-генетическая основа развития дефицита подклассов IgG также неизвестна. Основное клиническое значение имеет дефицит IgG2-подкласса. Дефицит IgG1 не рассматривается в данной группе ПИД, так как, составляя основную часть общего IgG, приводит к гипогаммаглобулинемии. Дефицит IgG3, как правило, имеет значение, если сочетается с дефицитом других подклассов или дефицитом IgA, а дефицит IgG4, в большинстве случаев, является случайной находкой и протекает бессимптомно. [6]