Документ применяется с 1 января 2024 года.

3.2. Терапия, изменяющая течение РС

- Всем пациентам с РС перед назначением терапии, изменяющей течение РС, рекомендуется установить тип течения и уровень инвалидизации по шкале EDSS (Приложение Г2) [9].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем пациентам с 18 лет с ремиттирующим РС с уровнем EDSS <= 6,5 баллов, не соответствующих критериям быстропрогрессирующего рассеянного склероза, с целью снижения риска подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС (Приложение А3.7, Приложение Б. 4.1, 4.2, 4.3, 4.4) при первом назначении терапии ПИТРС рекомендуется максимально раннее назначение ПИТРС первой линии: интерферон бета-1a** (для п/к введения), интерферон бета-1b**, глатирамера ацетат**, диметилфумарат**, терифлуномид** [85 - 92].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

или

интерферон бета-1a** (для в/м введения) [94]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

или

пэгинтерферон бета-1a** [93, 96].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Раннее назначение терапии ПИТРС способствует снижению риска прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС [92].

- Интерферон бета-1a** 30 мкг для внутримышечного введения 1 раз в неделю рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [94].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Интерферон бета-1a** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [88].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Интерферон бета-1b** 250 мкг подкожно через день рекомендуются пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [86].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Пэгинтерферон бета-1a** (пегилированный интерферон) 125 мкг подкожно 1 раз в 14 дней рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [93, 96].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Глатирамера ацетат** 20 мг подкожно ежедневно или глатирамера ацетат** 40 мг подкожно 3 раза в неделю рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [86, 87, 97].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Терифлуномид** 14 мг перорально 1 раз в сутки рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [89].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Диметилфумарат** 240 мг перорально 2 раза в день рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [90, 91].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Всем пациентам с 12 лет с ремитирующим РС с уровнем EDSS <= 6,5 баллов, не соответствующих критериям быстропрогрессирующего рассеянного склероза, с целью снижения риска подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС (Приложение А3.7, Приложение Б. 4.1, 4.2, 4.3, 4.4) при первом назначении терапии ПИТРС рекомендуется максимально раннее назначение ПИТРС первой линии интерферон бета-1a** 30 мкг для внутримышечного введения 1 раз в неделю [282].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

или

интерферон бета-1a** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю [95].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Детям с 12 лет рекомендуется интерферон бета-1a** 30 мкг для внутримышечного введения 1 раз в неделю с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [282].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Детям с 12 лет рекомендуется Интерферон бета-1a** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [95].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется регулярно (не реже 1 раза в 6 месяцев) проводить оценку эффективности проводимой терапии ПИТРС. Терапию ПИТРС следует считать эффективной в случае наличия оптимального ответа на терапию (НДАЗ, "нет данных за активность заболевания"). При этом срок наблюдения и оценки эффективности должен соответствовать среднему сроку наступления эффекта для данного лекарственного препарата [98].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Критерий НДАЗ признается большинством экспертов как достоверный маркер ответа на терапию ПИТРС. В исследовании Rotstein и соавт. выполнение критерия НДАЗ через 2 года терапии обладало положительным прогностическим значением в 78,3% в отношении отсутствия прогрессирования инвалидизации через 7 лет [99].

- Для оценки эффективности терапии ПИТРС у пациентов с РС с целью предотвращения отмены терапии ПИТРС до начала развития эффекта терапии ПИТРС рекомендуется использовать следующие сроки начала ожидаемого эффекта от терапии [86, 100 - 102]:

- глатирамера ацетатом** - 9 - 12 месяцев;

- интерферонами бета-1a** и интерфероном бета-1b** - 3 - 6 месяцев;

- терифлуномидом** - 3 - 6 месяцев;

- диметилфумаратом** - 3 - 6 месяцев;

- натализумабом** - 3 - 6 месяцев;

- финголимодом** - 3 - 6 месяцев;

- алемтузумабом** - 24 месяца;

- окрелизумабом** - 12 месяцев;

- кладрибином** - 24 месяцев;

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Исследования, направленные на определение сроков достижения эффективности ПИТРС, за исключением глатирамера ацетата**, не проводились. Для всех ПИТРС, за исключением глатирамера ацетата**, приведено мнение экспертов - членов рабочей группы. Рекомендация основана на данных отдельных РКИ, при этом сроки ожидаемого развития эффекта соответствуют срокам, в которые проводилась оценка эффективности терапии в представленных исследованиях. Исследования высокого методологического качества, в которых бы изучалось именно время наступления оптимального ответа на терапию, не проводились [87, 100 - 102].

- Пациентам с РС, достигшим уровня EDSS >= 7,0 баллов, при отсутствии обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ в течение периода не менее 2 лет не рекомендуется продолжать терапию ПИТРС в связи с недоказанностью эффективности терапии в данной когорте пациентов и существенным повышением рисков побочных эффектов с целью предотвращения возможных побочных эффектов, связанных с терапией ПИТРС [25]. Решение о прекращении терапии ПИТРС должно приниматься только совместно с пациентом.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Исследований клинической эффективности ПИТРС в указанной когорте пациентов не проводилось, однако некоторые выводы можно сделать из анализа естественного течения заболевания. В исследовании Ahrweiller и соавт. показано, что частота обострений снижается на 46% каждые 5 лет после конверсии в ВПРС [103]. Похожие данные получены в исследовании Mateo Paz Soldan и соавт., которые показали, что в отобранной ими группе пациентов 91,6% обострений происходило в течение первых 5 лет после конверсии в ВПРС и 95,2% обострений развивалось до достижения возраста 55 лет [104]. При балле EDSS 6,0 и выше риск обострений и/или активности на МРТ ниже на 50%, поэтому отмена ПИТРС может не сопровождаться существенным риском возобновления клинической и радиологической активности РС [25].

- При развитии субоптимального ответа на терапию ПИТРС первой линии у пациента с РРС с уровнем EDSS <= 6,5 баллов, при условии высокой комплаентности пациента и достаточного времени для развития эффекта терапии ПИТРС рекомендуется смена терапии ПИТРС в рамках первой линии ПИТРС (Приложение Б, Алгоритм 3, Приложение А3.7) [105 - 110].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- При развитии резистентности на терапию ПИТРС первой линии у пациентов с РРС (ВАРС, "высокоактивный РС") с уровнем EDSS <= 6,5 баллов, при условии высокой комплаентности пациента, достаточного времени для развития эффекта терапии ПИТРС рекомендуется эскалация терапии на ПИТРС второй линии (Приложение Б, Алгоритм 3, Приложение А3.7) [105 - 110].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- При стойком субоптимальном ответе на терапию ПИТРС первой линии у пациентов с РРС (терапия проводилась двумя и более ПИТРС первой линии) рекомендуется эскалация терапии на ПИТРС второй линии (Приложение Б, Алгоритм 3, Приложение А3.7) [105 - 108].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Пациентам с 18 лет с быстропрогрессирующим РРС с уровнем EDSS<= 6,5 баллов рекомендуются ПИТРС второй линии (Приложение Б, Алгоритм 3, Приложение А3.7):

натализумаб** [117 - 121]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

или

финголимод** [122, 123]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

или

алемтузумаб** [110, 125, 126]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

или

окрелизумаб** [127, 128]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

или

кладрибин** [102, 129]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

или

#митоксантрон** [130].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Пациентам с 10 лет с быстропрогрессирующим РРС с уровнем EDSS <= 6,5 баллов рекомендуется назначение финголимода** 0,5 мг перорально один раз в день [122, 124]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Натализумаб** 300 мг внутривенно 1 раз в 28 дней рекомендуется пациентам (с 18 лет) с быстропрогрессирующим РРС или с высокоактивным РРС с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [117 - 121]. При применении натализумаба** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.6).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Финголимод** 0,5 мг перорально один раз в день рекомендуется (с 10 лет) пациентам с быстропрогрессирующим РРС или с высокоактивным РС с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [122 - 124]. При применении финголимода** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.7).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Алемтузумаб** 12 мг внутривенно 2 курса терапии (5 инфузий в 1-й год и 3 инфузии во 2-й год) рекомендуется пациентам (с 18 лет) с быстропрогрессирующим РРС или с высокоактивным РРС с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [110, 125, 126]. При применении алемтузумаба** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.8).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Окрелизумаб** 600 мг внутривенно 1 раз в 6 месяцев рекомендуется пациентам (с 18 лет) с быстропрогрессирующим РРС или с высокоактивным РРС с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [127, 128]. При применении окрелизумаба** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.9).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Кладрибин** в таблетках 10 мг (3,5 мг/кг массы тела пациента в течение 2 лет: 1,75 мг/кг на 1 курс лечения в год общей продолжительностью не более 10 дней каждый курс без приема препарата в последующие 2 года) рекомендуется пациентам (с 18 лет) с быстропрогрессирующим РРС или с высокоактивным РРС с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [102, 129]. При применении кладрибина** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.10).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

- #Митоксантрон** рекомендуется при высокоактивном РРС (с 18 лет) при отсутствии альтернативы в качестве препарата резервной терапии в связи с негативным профилем безопасности (предельная относительно безопасная кумулятивная доза - 80 мг/м2) в дозировке 12 мг/м2 в/в на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида** каждые 3 месяца с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [130]. При применении #митоксантрона** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.5).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Пациентам с РС с 18 лет с уровнем EDSS <= 6,5 баллов при использовании терапии ПИТРС второй линии (натализумаб**, финголимод**, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**) и оптимальном ответе на терапию, в случае наличия высоких рисков нежелательных побочных реакций (НПР), угрожающих жизни пациента, или при наличии риска развития тяжелой инвалидизации в условиях продолжения данной терапии ПИТРС рекомендуется смена терапии на другой ПИТРС второй линии с соблюдением рекомендованных периодов переходов и планов управления рисками при смене [98].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность смены терапии в рамках ПИТРС второй линии, не проводилось. Существует некоторый положительный опыт смены натализумаба** (в основном, из-за рисков ПМЛ) на окрелизумаб**, алемтузумаб**, финголимод** и кладрибин** при соблюдении сроков перевода [131 - 136]. Однако исследование Vollmer и соавт. демонстрирует, что частота обострений может возрастать после смены натализумаба** на финголимод** при более продолжительном интервале переключения [137]. В исследовании Alping и соавт. смена натализумаба** на #ритуксимаб** была более эффективной, чем на финголимод** [138].

- У пациентов с РС с 18 лет с уровнем EDSS <= 6,5 баллов при использовании терапии ПИТРС второй линии (натализумаб**, финголимод**, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**), при условии высокой комплаентности пациента, достаточного времени для развития эффекта терапии ПИТРС, при отсутствии оптимального ответа на терапию ПИТРС рекомендуется смена терапии на другой ПИТРС второй линии с соблюдением рекомендованных периодов переходов и планов управления рисками при смене [98].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность смены терапии в рамках ПИТРС второй линии, не проводилось. Эксперты-члены рабочей группы рассматривают смену терапии в рамках ПИТРС второй линии как способ добиться выполнения критерия оптимального ответа на терапию (НДАЗ) у пациентов с резистентностью к одному из ПИТРС второй линии. Выбор другого ПИТРС должен производиться с учетом спектра нежелательных явлений, предыдущего опыта пациента на терапии ПИТРС, сопутствующих заболеваний и текущей активности заболевания.

- Пациентам с 18 лет с ВПРС с обострениями с уровнем EDSS <= 6,5 баллов с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, но не с целью предотвращения прогрессирования РС рекомендуется назначение ПИТРС:

интерферон бета-1a** (для п/к введения) [139],

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

или

интерферон бета-1b** [139],

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

или

окрелизумаб** [127, 128],

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

или

#митоксантрон** [130].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: LaMantina и соавт. проанализировали 5 РКИ, в которых 3122 (1829 ИФН и 1293 плацебо) пациента, получавших лечение интерфероном бета-1a** или интерфероном бета-1b**, соответствовали критериям ВПРС. Включенная популяция была гетерогенной с точки зрения исходных клинических характеристик заболевания, в частности доля пациентов с ВПРС с обострениями колебалась от 72% до 44% [139]. Интерфероном бета-1a** или интерфероном бета-1b** не снижали риск прогрессирования, сохранявшегося в течение 6 месяцев после трех лет лечения. Анализ установил достоверное снижение риска прогрессирования заболевания через 3 месяца и риска развития новых обострений через три года. Риск развития новых активных очагов в головном мозге со временем снижался, но эти данные были получены в результате единичных исследований МРТ, выполненных в подгруппах пациентов; несмотря на отсутствие влияния на прогрессирование, рентгенологические данные подтверждали влияние на параметры МРТ [139].

- Интерферон бета-1b** 250 мкг подкожно через день рекомендуется пациентам с ВПРС с обострениями с уровнем EDSS <= 6,5 баллов (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, но не с целью предотвращения прогрессирования РС [139].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Несмотря на снижение частоты обострений у пациентов с ВПРС с активностью, терапия интерфероном бета-1b** не замедляла прогрессирование инвалидизации в течение нескольких лет по сравнению с плацебо, что подтверждено данными крупного метаанализа [139].

- Интерферон бета-1a** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю рекомендуется пациентам с ВПРС с обострениями с уровнем EDSS <= 6,5 баллов (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, но не с целью предотвращения прогрессирования РС [139].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Несмотря на снижение частоты обострений у пациентов с ВПРС с активностью, терапия интерфероном бета-1a** не замедляла прогрессирование инвалидизации в течение нескольких лет по сравнению с плацебо, что подтверждено данными крупного метаанализа [139].

- Окрелизумаб** 600 мг внутривенно 1 раз в 6 месяцев рекомендуется пациентам с ВПРС с обострениями и уровнем EDSS <= 6,5 баллов (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [127, 128]. При применении окрелизумаба** у пациентов с ВПРС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.9).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Безопасность и эффективность окрелизумаба** не исследовалась у пациентов старше 55 лет. У таких пациентов окрелизумаб** следует использовать с осторожностью.

- #Митоксантрон** рекомендуется пациентам с ВПРС с обострениями с уровнем EDSS <= 6,5 баллов (с 18 лет) в качестве препарата резервной терапии при отсутствии альтернативы в связи с негативным профилем безопасности (предельная относительно безопасная кумулятивная доза - 80 мг/м2) в дозировке 12 мг/м2 в/в на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида** каждые 3 месяца с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [130]. При применении #митоксантрона** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.5).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Пациентам с ППРС с 18 лет с уровнем EDSS <= 6,5 баллов рекомендуется назначение окрелизумаба** с целью предотвращения прогрессирования РС [140].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Безопасность и эффективность окрелизумаба** не исследовалась у пациентов младше 18 лет и старше 55 лет. У таких пациентов окрелизумаб** следует использовать с осторожностью. У пациентов с уровнем EDSS >= 7,0 баллов эффективность и безопасность окрелизумаба** не исследовалась.

- Окрелизумаб** 600 мг внутривенно 1 раз в 6 месяцев рекомендуется пациентам с ППРС и уровнем EDSS <= 6,5 баллов (с 18 лет) с целью предотвращения прогрессирования РС [140]. При применении окрелизумаба** у пациентов с ППРС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.9).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).