3.3. Лечение пациентов с резектабельными метастазами в печени

- Рекомендуется всех пациентов с изолированным метастатическим поражением печени/легких на долечебном этапе обсуждать совместно врачами-хирургами и врачами-онкологами, имеющими опыт выполнения резекций печени, легких с целью выработки оптимального плана лечения [9, 93].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- При генерализованном раке прямой кишки с резектабельными/потенциально резектабельными синхронными метастазами в печень и/или легкие рекомендуется выполнять хирургическое вмешательство, как только метастазы будут признаны резектабельными, с целью улучшения результатов лечения [96, 97].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: тактика лечения зависит от исходной резектабельности метастатических очагов. Наилучших результатов возможно добиться при достижении края резекции не менее 1 мм. При исходной возможности выполнения R0 резекции метастазов рака прямой кишки в печень или легкие, а также при переходе метастатического поражения этих органов в резектабельное состояние в процессе химиотерапевтического лечения проведение хирургического лечения в объеме R0 может обеспечить 5-летнюю выживаемость у 30 - 50% пациентов. Пациентам, которые ранее получали химиотерапевтическое лечение, хирургическое вмешательство в объеме R0 необходимо выполнять, как только метастазы станут резектабельными. Пролонгация химиотерапии может приводить к повышению частоты токсических поражений печени, а также к "исчезновению" части метастазов, что затрудняет их идентификацию хирургом во время резекции. При наличии симптомной первичной опухоли (угрозе кишечной непроходимости/кровотечения) на первом этапе проводится хирургическое удаление первичной опухоли с лимфодиссекцией. Радиочастотная аблация (РЧА) метастазов в печень или стереотаксическое лучевое воздействие может применяться как дополнение к резекции для достижения радикальности вмешательства, так и самостоятельно при невозможности хирургического лечения. Добавление моноклональных антител к химиотерапии не показано при резектабельных метастазах, так как может ухудшать отдаленные результаты.

- При генерализованном раке прямой кишки с нерезектабельными синхронными метастазами рекомендуется проведение максимально эффективной химиотерапии - применение двойных или тройных комбинаций (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI, XELIRI, FOLFOXIRI) - задачей которой является достижение объективного эффекта и перевод нерезектабельных метастазов в резектабельные [9 - 11, 99]. При MSI-H - монотерапии анти-PD1 антителами - ниволумабом** или пембролизумабом** в монорежиме или комбинацией ниволумаба** и ипилимумаба** [173 - 175].

Уровень убедительности рекомендаций для пембролизумаба - А (уровень достоверности доказательств - 2).

Уровень убедительности рекомендаций для ниволумаба или комбинации ниволумаба и ипилимумаба - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: в случае отсутствия мутации RAS и BRAF возможно добавление к режимам химиотерапии FOLFIRI или FOLFOX (но не XELOX/XELIRI или FLOX) анти-EGFR моноклональных антител (МКАТ), что позволяет увеличить частоту выполнения R0-резекций печени. Альтернативой является добавление бевацизумаба к любому двойному режиму химиотерапии (вне зависимости от мутации RAS), что повышает частоту выраженного лекарственного патоморфоза по сравнению только с химиотерапией. Другой возможной опцией повышения резектабельности является применение "тройной" комбинации FOLFOXIRI, к которой возможно добавление МКАТ, однако более высокая токсичность режима требует осторожности при его назначении. Внутриартериальная химиотерапия остается экспериментальным методом и не рекомендуется к рутинному применению в первой линии терапии. Различные методы эмболизации печеночной артерии, внутриартериальная химиотерапия могут применяться у отдельных пациентов с изолированным или преобладающим метастатическим поражением печени при исчерпанности возможностей системной терапии. Пациенты, у которых ответ на лечение недостаточен для перевода опухоли в резектабельное состояние, подлежат паллиативному лекарственному лечению. Вопрос об удалении первичной опухоли решается индивидуально с учетом риска развития связанных с ней осложнений. При условии хорошего ответа на проводимую терапию проводится повторная оценка резектабельности метастатических очагов.

- При метахронных резектабельных метастазах рака прямой кишки в печень или легкие рекомендуется проведение хирургического лечения с послеоперационной химиотерапией двойными (FOLFOX6 XELOX) комбинациями препаратов [99].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: при исходной возможности выполнения R0 резекции метастазов рака прямой кишки в печень или легкие, а также при переходе метастатического поражения этих органов в резектабельное состояние в процессе химиотерапевтического лечения проведение хирургического лечения в объеме R0 может обеспечить 5-летнюю выживаемость у 30 - 50% пациентов. Альтернативой данному подходу является проведение периоперационной (около 3 мес. терапии FOLFOX или XELOX до резекции печени и столько же после нее) химиотерапии. При распространенном опухолевом процессе в печени, делающем невозможным/сомнительным выполнение R0-резекции, показано проведение максимально активной терапии для перевода этих метастазов в резектабельные. Обычно применяют двойные или тройные комбинации химиопрепаратов (FOLFOX, XELOX, FOLFIRI, XELIRI, FOLFOXIRI) с возможным добавлением (принципы лечения указаны выше) МКАТ.

- При исходно резектабельных метастатических очагах после успешного проведения R0- или R1-резекции для снижения риска прогрессирования заболевания рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии [99].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: при исходно резектабельных метастатических очагах альтернативой немедленному хирургическому лечению является проведение периоперационной системной химиотерапии (FOLFOX, XELOX). После 4 - 6 циклов выполняется одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли, а после операции продолжается проводимая ранее химиотерапия до суммарной продолжительности 6 мес. Добавление моноклональных антител к химиотерапии при резектабельных метастазах в печень не показано, так как может ухудшать отдаленные результаты.

- При потенциально резектабельных синхронных и метахронных метастатических очагах рекомендуется проведение максимально активной химиотерапии, задачи которой - достижение объективного эффекта и перевод нерезектабельных метастазов в резектабельные (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI, XELIRI, FOLFOXIRI) [9 - 11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При потенциально резектабельных метастатических очагах в случае отсутствия мутаций в генах семейства RAS и BRAF и отсутствии MSI рекомендуется добавление к режимам химиотерапии FOLFIRI или FOLFOX или FOLFOXIRI цетуксимаба** или панитумумаба** либо бевацизумаба** для повышения вероятности ответа опухоли на лечение [99, 100].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- При потенциально резектабельных метастатических очагах при наличии мутации RAS или BRAF рекомендовано добавление бевацизумаба** к любому из указанных выше режимов химиотерапии (FOLFOX XELOX или FOLFIRI, XELIRI). Другой возможной опцией повышения резектабельности является применение "тройной" комбинации FOLFOXIRI, к которой возможно добавление бевацизумаба** [100, 101]. После 4 - 6 циклов выполняется повторная оценка резектабельности, при отсутствии прогрессирования - одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли. Далее - адъювантная химиотерапия по программе FOLFOX или XELOX до суммарной продолжительности 6 мес. (с учетом предоперационной химиотерапии). В случае прогрессирования/невозможности удаления метастатических очагов лечение проводится по принципам, указанным в пункте лечения пациентов с нерезектабельными метастазами [98].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- При потенциально резектабельных метастатических очагах при наличии мутации BRAF с целью повышения вероятности ответа на лечение рекомендовано назначение режима химиотерапии FOLFOXIRI с МКАТ (бевацизумабом**) [9, 98, 100, 101].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: в случае назначения таргетных препаратов, после перевода метастазов в операбельное состояние и выполнения R0-резекции метастатических очагов, проводится химиотерапия до суммарной продолжительности 6 мес. Цетуксимаб**, панитумумаб**, бевацизумаб** и иринотекан** в послеоперационном периоде следует отменить.

При R1/2 резекции возможно продолжение предоперационной комбинации химиопрепаратов и МКА до суммарной продолжительности 6 мес, последующим переходом на поддерживающую терапию.

- Рекомендовано при потенциально резектабельных метастазах с MSI-H рассматривать назначение в первой линии комбинации ниволумаба** и ипилимумаба** или при отсутствии мутаций в генах RAS - пембролизумаба** в монорежиме до прогрессирования или перевода опухоли в резектабельное состояние. Оптимальная продолжительность иммунотерапии после выполнения R0-резекции точно не определена, но при удовлетворительной переносимости рекомендуется на протяжении не менее 1 года с учетом предоперационного этапа [173 - 175].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2) для пембролизумаба и Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4) для комбинации ниволумаба и ипилимумаба.