1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В основе этиологии ВА, как самостоятельной нозологической единицы, лежат мутации гена PAX6 в 90% случаев (OMIM *607108), в том числе хромосомные перестройки региона 11p13 с вовлечением локуса PAX6 или в 5% удаленной цис-регуляторной области, контролирующей экспрессию гена PAX6 [1]. В 5% формирование ВА ассоциировано с мутациями генов PITX2 (OMIM *601542), FOXC1 (OMIM *601090), FOXE3 (OMIM* 601094), CYP1B1 (OMIM* 601771), PITX3 (OMIM* 602669), FOXE3 (OMIM* 601094), FOXC1 (OMIM* 601090), PXDN (OMIM* 605158)) [2, 4]. Патогенез ВА, клинические проявления, степень поражения различных структур глаза обусловлены генетической гетерогенностью, причем как локусной (мутации различных генов), так и аллельной (тип мутаций). Большое значение в формировании клинической картины играет генетический фон, т.е. совокупность и сочетание генетических вариантов, которые приводят к снижению адаптации [5].

В настоящий момент нет единой классификации ВА. Чарчиль А. в 1996 г. предложила классифицировать ВА с точки зрения этиопатогенеза и клинического портрета. Согласно данной классификации ВА относится к группе мезенхимальных дисгенезов глаза (фенотипическая серия OMIM# 107250) [6]. В дальнейшем, после открытия генов, участвующих в этиопатогенезе дисгенезов переднего отрезка глаза, в данной классификации выделили 8 клинико-генетических типов, ассоциированных с мутациями в различных генах (PITX3 (OMIM* 602669), FOXE3 (OMIM* 601094), FOXC1 (OMIM* 601090), PITX2 (OMIM* 601542), CYP1B1 (OMIM* 601771), PXDN (OMIM* 605158) [7, 8]. Кроме того, к этой группе можно отнести и другие состояния, вызываемые мутациями в тех же генах: аномалии группы синдрома Аксенфельда - Ригера (OMIM #602482), иридогониодисгенезы I, II типа (OMIM #601631 и OMIM #137600), аномалия Петерса (OMIM #604229) [9].

Исходя из этиопатогенеза, клинической картины ВА, установления первичной молекулярной природы и литературных данных в настоящий момент целесообразно систематизировать рассматриваемую аномалию следующим образом.

1. Изолированная врожденная аниридия (или несиндромальная врожденная аниридия). В 75% ВА случаев развивается как изолированная глазная аномалия с вовлечением в патологический процесс только зрительного анализатора без изменений в других системах органов [10]. Согласно базе данных OMIM выделяют три формы: AN1 (OMIM #106210), AN2 (OMIM #617141) и AN3 (OMIM #617142). Они ассоциированы соответственно с генами PAX6, ELP4 (OMIM* 606985) [11] и TRIM44 (OMIM* 612298). Однако, единственной причиной ВА по-прежнему считается снижение или изменение функции гена PAX6. В данную группу помимо ВА включены аномалии группы офтальмологических синдромов: Аксенфельда - Ригера (OMIM #602482), иридогониодисгенезы I, II типа (OMIM #601631 и OMIM #137600), аномалия Петерса (OMIM #604229) и некоторые другие [9].

2. Аниридия, входящая в симптомокомплекс наследственного синдрома. В 25% случаев ВА является симптомом наследственной синдромальной патологии, при которой поражаются в соответствии с эмбриогенезом неврологическая, эндокринная, опорно-двигательная и другие системы в сочетании друг с другом или по отдельности. Наследственные синдромы с полиорганным поражением и врожденными аномалиями радужки встречаются примерно в 12% случаев. Данная группа заболеваний ассоциирована с мутациями и хромосомными перестройками, вовлекающими как локус гена PAX6 [12, 13], так и в других генах (до 5%) [2, 4, 14, 15]. Основным синдромом данной группы, составляющим более половины всех случаев синдромальной ВА и 2,5 - 13% всех случаев изолированной аномалии радужки является синдром WAGR (OMIM #194072), который характеризуется четырьмя клиническими признаками: опухолью Вильмса (W), врожденной аниридией (A), урогенитальными нарушениями (G) и задержкой психомоторного развития (R). Этиологию WAGR синдрома связывают с делециями разной протяженности теломерной части хромосомного региона 11p13 (hg19: chr 11:31,000,001-36,400,000), захватывающей одновременно гены PAX6 и WT1, идентифицируемой в литературе как WAGR-область [1, 12, 16].

Кроме WAGR синдрома врожденная аномалия радужки описана в составе синдрома Гиллеспи (OMIM #206700), который характеризуется частичной гипоплазией радужки, отставанием в умственном развитии, мозжечковой атаксией и гипоплазией мозжечка. Только в трех случаях выявлена ассоциация с локусом 11p13 [17, 18]. В 2016 году обнаружена генетическая причина аутосомно-доминантного синдрома Гиллеспи - ген ITPR1 (OMIM *147265) [19, 20].

ВА в комбинации с известными на настоящий момент синдромами и в составе некоторых множественных пороков развития описана в единичных случаях при мутациях в генах FAM111A (OMIM *615292), PORCN (OMIM *300651), BBS1 (OMIM *209901) [21], при хромосомных синдромах 22q11 [22] и кольцевой хромосомы 6 [23, 24, 25].

В завершении раздела хотелось бы отметить, что прогресс знаний в молекулярной биологии значительно изменил первичное восприятие в этиопатогенезе, клинической картине и возможностях лечебных и реабилитационных мероприятий. Данный процесс только набирает обороты и предполагает возможность дальнейших расшифровок действия генов их влияния на патогенетические механизмы.