I. Общие положения

1. Настоящие Требования устанавливают единые подходы к проведению исследований (испытаний) лекарственных средств в целях подтверждения их безопасности, эффективности и качества.

В настоящих Требованиях приведены указания к обоснованию безопасных для здоровья человека уровней содержания примесей в лекарственных средствах и методы их контроля в процессе разработки и производства лекарственных средств и при составлении регистрационного досье.

2. Присутствие примесей в лекарственных средствах не только изменяет их фармакологическое действие, но и делает их опасными для здоровья человека. Нормирование содержания примесей в лекарственных средствах необходимо в процессе их разработки и производства, а также при составлении регистрационного досье.

3. Настоящие Требования распространяется на новые активные фармацевтические субстанции, новые и существующие лекарственные препараты, остаточные растворители, примеси элементов и не предназначено для применения на этапе клинической разработки лекарственных препаратов. Допускается применение положений разделов II - V настоящих Требований также в отношении новых вспомогательных веществ.

4. Для целей настоящих Требований используются понятия и определения, которые означают следующее:

"анализ риска" (risk analysis) - оценка риска, связанного с выявленными опасностями;

"безопасность" (safety) - фактическое подтверждение того, что в результате воздействия вещества на организм человека или животного не возникнут нежелательные эффекты в строго определенных (заданных) условиях;

"величина порогового предела" (threshold limit value) - концентрация вещества в воздухе, которая не приводит к возникновению нежелательных эффектов у большинства работников при ежедневном воздействии (порог между безопасной и опасной концентрациями). Значения предела представляют собой средневзвешенные во времени концентрации для 7-часовой или 8-часовой рабочей смены и 40-часовой рабочей недели и относятся к хроническому воздействию;

"допустимое суточное воздействие" (ДСВ), (permitted daily exposure, PDE) - максимально допустимая доза примеси (в том числе остаточного растворителя, элемента), потребляемая в составе лекарственного препарата в течение суток;

"идентификация рисков" (risk identification) - систематический анализ информации для идентификации потенциальных источников негативного воздействия (вредных факторов), выполненный на основании условий, заданных при формулировке вопроса о существовании риска или заданных при характеристике изучаемой проблемы;

"идентифицированная примесь" (identified impurity) - примесь с установленной химической структурой;

"идентифицированный продукт деградации (продукт разложения)" (identified degradation product) - продукт деградации с установленной химической структурой;

"исследования по разработке лекарственного препарата" (development studies) - исследования, проводимые с целью масштабирования, оптимизации и валидации процесса производства лекарственного препарата;

"исследования по химической разработке" (chemical development studies) - исследования, проводимые с целью масштабирования, оптимизации и валидации процесса производства активной фармацевтической субстанции;

"исходный материал" (starting material) - материал, используемый при химическом синтезе активной фармацевтической субстанции, который включен в качестве элемента в структуру промежуточного продукта и (или) активной фармацевтической субстанции. Исходные материалы производятся серийно в промышленных масштабах и имеют установленные химические и физические свойства и структуру;

"квалификация" (qualification) - процесс получения и оценки данных, на основании которых устанавливают биологическую безопасность отдельной примеси, в том числе продукта деградации, или профиля примесей, в том числе профиля продуктов деградации на специфицированном уровне (уровнях);

"контроль рисков" (risk control) - процесс реализации решений по управлению рисками;

"коэффициент безопасности" (safety factor) - составной (редуктивный) коэффициент, величина которого зависит от природы токсического действия, размера и типа защищаемой популяции пациентов и качества доступных токсикологических данных, применяемый специалистами по оценке рисков к NOAEL или другой расчетной исходной точке (например, ориентировочной дозе или нижней доверительной границе ориентировочной дозы) для получения референтной дозы, которая считается безопасной или не связанной с ощутимым риском (например, такой референтной дозой может быть допустимое суточное потребление или переносимое суточное потребление (NOAEL или другая расчетная доза делится на коэффициент безопасности для расчета референтной дозы));

"лиганд" (ligand) - атомы, ионы или молекулы, связанные координационной связью с атомом металла-комплексообразователя;

"максимальная недействующая доза" (no-observed-effect level, NOEL) - максимальная доза вещества, при которой отсутствует биологически значимое увеличение частоты или тяжести любых эффектов у получивших дозу человека или животных;

"минимальная действующая доза" (lowest-observed effect level, LOEL) - минимальная доза вещества, анализируемая в исследовании или серии исследований, которая приводит к биологически значимому увеличению частоты или тяжести любых эффектов у получивших дозу человека или животных;

"минимальный уровень риска" (minimal risk level, MRL) - предполагаемая суточная степень воздействия на человека опасного вещества, которая не имеет значимой связи с ощутимым (определяемым) риском;

"модифицирующий фактор" (modifying factor) - индивидуальный фактор, устанавливаемый токсикологом на основании его экспертного мнения и используемый для установления корреляции между данными биоанализов и безопасностью изучаемого вещества для человека и животных;

"неидентифицированный продукт деградации (продукт разложения)" (unidentified degradation product) - продукт деградации, для которого не установлена химическая структура и который определяется исключительно по качественным аналитическим свойствам (например, относительному времени удерживания);

"нейротоксичность" (neurotoxicity) - способность вещества оказывать неблагоприятное воздействие на нервную систему человека или животных;

"неспецифицированная примесь" (unspecified impurity) - примесь, ограниченная общим критерием приемлемости, но не указанная отдельно вместе со своим собственным конкретным критерием приемлемости в спецификации лекарственного средства;

"неспецифицированный продукт деградации (продукт разложения)" (unspecified degradation product) - вещество (соединение), ограниченное общим критерием приемлемости, но не указанное отдельно вместе со своим собственным конкретным критерием приемлемости в спецификации лекарственного средства;

"новый лекарственный препарат" - лекарственный препарат, который ранее не был зарегистрирован в соответствии с законодательством государств - членов Евразийского экономического союза или в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, в состав которого входит новая активная фармацевтическая субстанция;

"обратимая токсичность" (reversible toxicity) - возникновение вредных эффектов, вызванных веществом, которые исчезают после прекращения воздействия вещества;

"остаточный растворитель" - органические летучие химические соединения в лекарственных средствах и вспомогательных веществах, используемые или образующиеся в процессе производства активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов;

"оценка безопасности" (safety assessment) - подход, который основывается на научной оценке (анализе) и измерении химических опасных факторов и уровня воздействия химических веществ, а также связанных с ними рисков, и применяется как элемент оценки рисков;

"оценка рисков" (risk assessment) - последовательный процесс структурирования информации, необходимой для принятия решения о риске в рамках процесса управления рисками, который включает в себя идентификацию опасных факторов, анализ и собственно оценку рисков, связанных с воздействием этих факторов;

"предел вредного воздействия на рабочем месте (предел допустимого воздействия)" (occupational exposure limit value (OELV), permitted exposure limit (PEL)) - уровень воздействия вредных химических веществ на рабочем месте, не оказывающий документально подтвержденного вредного воздействия на человека;

"посторонний загрязнитель (посторонний контаминант)" (extraneous contaminant) - примесь, образующаяся из любого источника, постороннего для производственного процесса лекарственного препарата;

"полиморфные формы" (polymorphic forms) - различные кристаллические формы одной и той же активной фармацевтической субстанции, которые могут включать в себя продукты сольватации или гидратации (также известные как псевдополиморфы) и аморфные формы;

"порог идентификации" (identification threshold) - предел, выше (больше) которого примеси (продукты деградации (продукты разложения)) должны быть идентифицированы;

"порог информирования" (reporting threshold)" - предел, выше (больше) которого должен быть указан результат определения содержания примеси (продуктов деградации (продукты разложения)). Понятие "порог информирования" аналогично понятию "предел количественного определения", указанному в Руководстве по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств, утвержденном Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 июля 2018 г. N 113;

"порог квалификации" (qualification threshold) - предел, выше (больше) которого примеси (продукты деградации (продукты разложения)) должны быть квалифицированы;

"порог контроля" (control threshold) - предел, используемый при оценке примесей элементов в лекарственном средстве для определения необходимости дополнительных мер контроля по предотвращению превышения допустимого суточного воздействия. Предел составляет 30% допустимого суточного воздействия для определяемой примеси элемента;

"потенциальная примесь" (potential impurity) - примесь, которая исходя из теоретического описания процесса способна появиться в процессе производства или хранения лекарственного средства, при этом вероятность ее появления не абсолютная;

"предполагаемый канцероген для человека (strongly suspected human carcinogen)" - вещество, в отношении которого не существует однозначных доказательств канцерогенности для человека, но есть достаточные доказательства канцерогенности для животных, подкрепленные данными, поддерживающими такую гипотезу для человека;

"примесь" (impurity) - любой компонент лекарственного средства, который не является действующим веществом или вспомогательным веществом;

"принятие риска" (risk acceptance) - решение, принимаемое производителем (заявителем) относительно возможности считать риск допустимым;

"промежуточный продукт химического синтеза субстанции" (intermediate) - материал, полученный в процессе химического синтеза активной фармацевтической субстанции, который подвергается дальнейшей химической трансформации, прежде чем становится активной фармацевтической субстанцией;

"профиль примесей" (impurity profile) - описание идентифицированных и неидентифицированных примесей, присутствующих в лекарственном средстве;

"профиль продуктов деградации (продуктов разложения) (профиль деградации)" (degradation profile) - описание продуктов деградации (продуктов разложения), присутствующих в лекарственном средстве;

"реактив (реагент)" (reagent) - вещество, отличное от исходного материала, промежуточного продукта или растворителя, использующееся в процессе производства активной фармацевтической субстанции;

"риск" (risk) - сочетание вероятности негативного воздействия (вероятности нанесения ущерба) и тяжести этого воздействия (ущерба);

"родственные примеси (родственные соединения)" (related substances) - органические примеси, родственные по структуре, целевому действующему веществу, включающие в себя промежуточные продукты, побочные продукты синтеза, продукты деградации (продукты разложения);

"система качества" (quality system) - совокупность всех аспектов системы, которая реализует политику в области качества и обеспечивает выполнение целей в этой области;

"система упаковки (укупорки)" (container closure system) - совокупность компонентов упаковки, которые служат для хранения и защиты лекарственного средства, включающая в себя компоненты первичной и вторичной (потребительской) упаковки, если вторичная (потребительская) упаковка предназначена для дополнительной защиты лекарственного средства;

"состав вещества" - расположение элементов в химическом соединении, включая изотопный состав, электронное состояние или степень окисления и (или) комплексную либо молекулярную структуру;

"специфицированная примесь" (specified impurity) - примесь, отдельно указанная в перечне и ограниченная конкретным критерием приемлемости (уровнем) в спецификации лекарственного средства. Специфицированная примесь может быть идентифицированной или неидентифицированной;

"специфицированный продукт деградации (продукт разложения)" (specified degradation product) - продукт деградации, отдельно указанный в перечне и ограниченный конкретным критерием приемлемости в спецификации лекарственного средства. Специфицированный продукт деградации (продукт разложения) может быть идентифицированным или неидентифицированным;

"средневзвешенная по времени концентрация" (time weighted average, TWA) - средневзвешенная по времени концентрация для стандартного 8-часового рабочего дня и 40-часовой рабочей недели;

"суточная доза" (daily dose) - общее количество действующего вещества, принимаемое пациентом в течение суток;

"технологические примеси активной фармацевтической субстанции" - примеси, образующиеся в процессе производства активной фармацевтической субстанции;

"технологические примеси лекарственного препарата" - примеси, образующиеся в процессе производства лекарственного препарата;

"тератогенность" (teratogenicity) - нарушение эмбрионального развития, приводящее к возникновению аномалий у плода под воздействием различных факторов (в том числе при поступлении вещества в организм человека или животного в период беременности);

"тяжесть" (severity) - мера возможных последствий, связанных с опасными факторами;

"управление изменениями" (change management) - системный подход к предложению, оценке, утверждению, внедрению и последующему анализу изменений;

"управление рисками" (risk management) - последовательное применение политики в области управления качеством, процедур и методик в деятельности по оценке, контролю, коммуникации и анализу рисков;

"управление рисками при обеспечении качества" (quality risk management) - последовательный процесс оценки, контроля, коммуникации и анализа рисков, связанных с качеством лекарственного средства, на протяжении его жизненного цикла;

"энантиомерная примесь" (enantiomeric impurity) - соединение с той же молекулярной формулой, что и действующее вещество, которое отличается пространственным расположением атомов внутри молекулы и является зеркальным отображением молекулы действующего вещества.

Для целей настоящих Требований понятие "промежуточная продукция" применяется в значении, определенном в Правилах надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (далее - Правила надлежащей производственной практики), утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77, понятие "заявитель" применяется в значении, определенном в Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, понятия "новая фармацевтическая субстанция", "существующая фармацевтическая субстанция" применяются в значениях, определенных Требованиями к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций, утвержденными Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 10 мая 2018 г. N 69, понятие "предел количественного определения" применяется в значении, определенном в Руководстве по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств, утвержденном Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 июля 2018 г. N 113, понятия "продукт деградации (продукт разложения)", "растворитель" в значениях, определенных в Руководстве по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата, утвержденном Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 7 сентября 2018 г. N 151 (далее - Руководство по составлению нормативного документа), понятия "доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта (No-Observed Adverse Effect Level, NOAEL)", "наименьшая доза, оказывающая явный нежелательный эффект (Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL)" применяются в значениях определенных в Руководстве по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях, утвержденном Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 14 января 2020 г. N 1.