5. Указание продуктов деградации в спецификации

50. Спецификация нового лекарственного препарата должна включать в себя перечень продуктов деградации, которые, как ожидается, будут образовываться в процессе производства промышленных серий и при хранении в рекомендуемых условиях. Для характеристики профиля продуктов деградации следует использовать результаты исследования стабильности, сведения о путях деградации, результаты исследования по разработке лекарственного препарата и лабораторных исследований. Отбор продуктов деградации в спецификацию нового лекарственного препарата должен осуществляться среди продуктов деградации, обнаруженных в сериях, произведенных предлагаемым промышленным процессом производства. Специфицированные продукты деградации могут быть идентифицированными или неидентифицированными. Необходимо представить обоснование для включения продуктов деградации в спецификацию или их исключения из нее.

51. Обоснование, указанное в пункте 50 настоящих Требований, должно включать описание профилей продуктов деградации, наблюдаемых в сериях лекарственного препарата, используемых при исследовании безопасности, стабильности и клинической разработке, а также рассмотрение профиля продуктов деградации серий, изготовленных согласно предлагаемому промышленному процессу производства. Специфицированные идентифицированные продукты деградации должны быть включены вместе со специфицированными неидентифицированными продуктами деградации, оцененными как присутствующие на уровне, превышающем (>) порог идентификации, указанный в таблице 2. Для продуктов деградации, которые, как установлено, являются активными и приводят к токсическим или фармакологическим эффектам на уровне не выше (<=) порога идентификации, предел количественного определения (предел обнаружения) из аналитических методик должен быть соразмерен концентрации нового исследуемого лекарственного препарата, в которой должен осуществляться контроль продуктов деградации. Для неидентифицированных продуктов деградации должна быть четко указана используемая методика и предположения (допущения), сделанные при установлении уровня продуктов деградации. Специфицированные неидентифицированные продукты деградации должны описываться соответствующим качественным аналитическим описательным обозначением (например, "неидентифицированный продукт деградации A", "неидентифицированный продукт деградации с относительным временем удерживания 0,9"). Также следует включить общий критерий приемлемости не выше (<=) порога идентификации, указанный в таблице 2 для любого неспецифицированного продукта деградации и критерий приемлемости для суммарного содержания продуктов деградации.

52. Критерий приемлемости для конкретного продукта деградации должен устанавливаться с учетом критерия приемлемости такого продукта в активной фармацевтической субстанции (если применимо), его квалифицированного уровня, его увеличения в ходе исследований стабильности и предлагаемого срока годности (срока хранения), а также рекомендуемых условий хранения для нового лекарственного препарата. Кроме того, каждый критерий приемлемости должен быть установлен не выше, чем квалифицированный уровень данного продукта деградации.

53. В случае, отсутствия проблем, связанных с безопасностью, критерии приемлемости продуктов деградации должны основываться на данных, полученных в отношении серий нового лекарственного препарата, изготовленного в соответствии с предлагаемым промышленным процессом производства, с проведением при необходимости рутинных производственных и аналитических изменений и обеспечением заданных характеристик стабильности нового лекарственного препарата. Несмотря на то, что в процессе производства ожидаются стандартные отклонения, существенные различия в уровнях продуктов деградации от серии к серии могут указывать на то, что процесс производства нового лекарственного препарата недостаточно контролируется и проверяется (используется схема решений N 5 приложения N 1 к Руководству по составлению нормативного документа).

54. Указание пороговых значений с точностью до двух десятичных знаков не обязательно указывает на точность критериев приемлемости для специфицированных продуктов деградации и общего содержания продуктов деградации.

55. В спецификацию нового лекарственного препарата включается следующий перечень продуктов деградации (если применимо):

а) каждый специфицированный идентифицированный продукт деградации;

б) каждый специфицированный неидентифицированный продукт деградации;

в) любой неспецифицированный продукт деградации, критерий приемлемости которого составляет не выше (<=) порога идентификации;

г) суммарное содержание продуктов деградации.