6. Преобразование допустимого суточного воздействия в пределы концентрации

137. Допустимое суточное воздействие, выраженное в микрограммах в сутки (мкг/сут), устанавливает максимально допустимое количество каждого элемента, которое может содержаться в максимальной суточной дозе лекарственного препарата. Поскольку допустимое суточное воздействие отражает только суммарное воздействие лекарственного препарата, для оценки примесей элементов в лекарственных препаратах или их компонентах его можно преобразовывать в концентрации. Варианты, предложенные в настоящем разделе, описывают некоторые допустимые подходы к установлению концентраций для примесей элементов, содержащихся в лекарственных препаратах или его компонентах, и гарантируют, что допустимое суточное воздействие не будет превышено в лекарственном препарате. Заявитель может выбирать любые из предложенных вариантов при условии, что полученные допустимые пределы концентрации в лекарственном препарате не будут превышать установленное допустимое суточное воздействие. При выборе какого-либо специфического варианта заявитель должен иметь информацию о суточной дозе лекарственного препарата. Допустимые пределы концентрации используются:

в качестве инструмента оценки рисков при сравнении наблюдаемого и ожидаемого уровней с допустимым суточным воздействием;

в качестве основы для применения методов контроля к поставщикам сырья на этапе, предшествующем производственной обработке поставляемого сырья, которые гарантировали бы, что поступление примеси элемента с лекарственным препаратом не превышает допустимое суточное воздействие;

для установления целевых пределов концентраций на этапе разработки методов внутрипроизводственного контроля примесей элементов;

для указания в регистрационном досье лекарственного препарата информации, касающейся контроля уровня содержания примесей элементов в лекарственном препарате.

138. Существует множество источников попадания примесей элементов в лекарственные препараты. При применении любого из представленных ниже вариантов, еще до расчета максимальной допустимой концентрации в остающихся компонентах (вспомогательных веществах и активной фармацевтической субстанции) следует учитывать примеси элементов, которые способны попадать в лекарственный препарат при контакте с материалами системы упаковки (укупорки) или в результате производственного процесса. Если на этапе оценки рисков было установлено, что системы упаковки (укупорки) и производственное оборудование не способствуют повышению уровня содержания примесей элементов в лекарственном препарате, то рассматривать их не требуется. В случае если материалы системы упаковки (укупорки) и производственное оборудование способствуют повышению уровня содержания примесей элементов в лекарственном препарате, то для расчета допустимой концентрации во вспомогательных веществах и фармацевтической субстанции вклад системы упаковки (укупорки) и производственного оборудования может быть учтен путем вычитания из допустимого суточного воздействия расчетного суточного поступления из этих источников.

139. Вариант 1. Общие разрешенные пределы концентрации элементов в компонентах лекарственного препарата, суточная доза которого не превышает 10 граммов.

Данный вариант не подразумевает, что все элементы присутствуют в лекарственном препарате в одной концентрации, и допускает упрощенный подход к вычислениям.

Например, суточная доза (количество) лекарственного препарата не превышает 10 граммов, а, примеси элементов, обнаруженные при проведении оценки рисков (целевые элементы), присутствуют во всех компонентах лекарственного препарата. В этом случае с помощью приведенной ниже формулы и значения суточной дозы (составляющей в данном примере 10 граммов лекарственного препарата) рассчитывают общую допустимую концентрацию целевого элемента в каждом компоненте лекарственного препарата. Данный подход позволяет установить фиксированную общую максимальную концентрацию каждого целевого элемента в микрограммах на грамм каждого компонента. Перечень допустимых концентраций представлен в таблице 2 приложения N 7 к настоящим Требованиям.

Если все компоненты лекарственного препарата не превышают концентраций, соответствующих варианту 1, по всем целевым элементам, определенным при проведении оценки рисков, то данные компоненты допускается использовать в лекарственном препарате в любых пропорциях. Пример использования данного варианта представлен в таблице 2 приложения N 8 к настоящим Требованиям. Если допустимые концентрации, указанные в таблице 2 приложения N 7 к настоящим Требованиям, не применимы, то следует пользоваться вариантами 2а, 2б или 3.

140. Вариант 2а. Общие разрешенные пределы концентрации элементов в отдельных компонентах лекарственного препарата для лекарственных препаратов с установленной суточной дозой.

В данном варианте при определении допустимого уровня примеси элемента следует поступать по аналогии с вариантом 1, с учетом того, что суточная доза лекарственного препарата не обязательно должна приниматься равной 10 г. Общая допустимая концентрация каждого элемента определяется с помощью формулы, приведенной в абзаце третьем настоящего пункта, и значения максимальной суточной дозы для данного лекарственного препарата.

Данный подход позволяет установить фиксированную максимальную концентрацию каждого целевого элемента в микрограммах на грамм в каждом компоненте, с учетом актуальной максимальной суточной дозы. Пример использования данного варианта представлен в таблице 3 приложения N 8 к настоящим Требованиям.

Если все целевые элементы, определенные во время оценки рисков, находящиеся в составе всех компонентов лекарственного препарата, не превышают показателей концентрации, полученных с помощью варианта 1, то такие компоненты допускается использовать в лекарственном препарате в любых пропорциях.

141. Вариант 2б. Допустимые пределы концентрации элементов в отдельных компонентах лекарственного препарата с установленной суточной дозой.

Для этого варианта требуется дополнительная информация относительно потенциального присутствия специфицированных примесей элементов в определенных компонентах лекарственного препарата. Заявитель может установить допустимые концентрации на основании сведений о распределении элементов в компонентах (например, о более высоких концентрациях в компонентах, в которых присутствует интересующий элемент). Для каждого элемента, потенциально присутствующего в компонентах лекарственного препарата, максимальная ожидаемая масса примеси элемента в готовом лекарственном препарате может быть вычислена по приведенной ниже формуле путем, то есть путем умножения массы каждого компонента на допустимую концентрацию, установленную заявителем для каждого материала, и сложения всех компонентов лекарственного препарата. Общая масса примеси элемента в лекарственном препарате должна совпадать с допустимым суточным воздействием, представленным в таблице 1 приложения N 7 к настоящим Требованиям, за исключением случаев, когда она определена в соответствующих разделах настоящих Требований. Если в результате оценки рисков было выявлено, что указанный элемент не является потенциальной примесью в указанном компоненте, то нет необходимости в установлении количественного показателя для такого элемента в таком компоненте. Данный подход допускает, что максимальная допустимая концентрация элемента в определенных компонентах лекарственного препарата может быть выше предела, установленного в соответствии с вариантами 1 или 2а. В таком случае это должно компенсироваться за счет более низких допустимых концентраций элементов в других компонентах лекарственного препарата. Специфические для конкретных компонентов пределы содержания каждого элемента в каждом компоненте лекарственного препарата, которые обеспечат соответствие допустимого суточного воздействия, рассчитываются по формуле:

где:

n - общее число компонентов лекарственного препарата;

k - индекс для каждого из n компонентов в лекарственном препарате;

C_k - допустимая концентрация примеси элемента в k-ом компоненте (мкг/г);

M_k - содержание k-го компонента в максимальной суточной дозе лекарственного препарата (г).

Пример использования данного варианта представлен в таблицах 4 и 5 приложения N 8.

142. Вариант 3. Анализ готового препарата.

Концентрацию каждого элемента в готовом лекарственном препарате можно измерить. С помощью формулы, приведенной в пункте 139 настоящих Требований, можно рассчитать максимально допустимый предел концентрации примеси элемента, если известна максимальная суммарная суточная доза лекарственного препарата,

Пример использования варианта 3 представлен в таблице 6 приложения N 8 к настоящим Требованиям.