Приложение N 3

к Требованиям к проведению исследований

(испытаний) лекарственных средств в части

оценки и контроля содержания примесей

МЕТОДЫ

УСТАНОВЛЕНИЯ ДОПУСТИМОГО СУТОЧНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ

ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ

Для оценки степени риска канцерогенных растворителей класса 1 используют метод Гейлора-Коделя (Gaylor-Kodell). Для установления допустимого суточного воздействия остаточных растворителей экстраполяцию с использованием математических моделей следует применять только в тех случаях, когда есть достоверные данные о канцерогенности растворителей. Пределы воздействия для растворителей класса 1 могли быть определены с использованием высокого значения коэффициента безопасности (например, от 10 000 до 100 000) для определения максимальной недействующей дозы (noobserved-effect level, NOEL). Обнаружение и количественное определение этих растворителей следует проводить валидированными аналитическими методиками.

Пределы воздействия для растворителей класса 2 в разделе IV настоящих Требований были установлены путем вычисления значений допустимого суточного воздействия растворителей согласно общепринятым методикам определения допустимых норм воздействия в лекарственных средствах и методам, принятым Международной программой по химической безопасности (IPCS) для оценки риска химических веществ в отношении здоровья человека. Метод расчета описан ниже для пояснения процедуры установления значений допустимого суточного воздействия. При использовании значений допустимого суточного воздействия растворителей, приведенных в таблице 6 настоящих Требований, данные вычисления проводить и представлять не требуется.

Значение допустимого суточного воздействия преимущественно получают на основании NOEL. Если значения NOEL неизвестны, могут быть использованы значения LOEL. В качестве значений используемых коэффициентов безопасности, для экстраполяции на человека, данных, полученных на животных, допускается использовать значения "коэффициентов неопределенности", которые применяются в документах Всемирной Организации Здравоохранения ("Критерии здоровья окружающей среды" (Environmental Health Criteria, EHC)). Во всех расчетах принимается предположение о 100% системном воздействии вещества независимо от пути введения лекарственного препарата.

При исследованиях на животных значения допустимого суточного воздействия рассчитывают исходя из максимальной недействующей дозы (NOEL) или минимальной действующей дозы (LOEL) по формуле 1:

(1)

где:

ДСВ - допустимое суточное воздействие (мкг/сут)

NOEL - максимальная недействующая доза (мг/кг x сут)

m - масса тела "среднего человека" (кг)

F_n - коэффициенты безопасности.

F₁ - коэффициент безопасности для расчета экстраполяции между видами:

F₁ = 1 для данных, полученных в исследованиях с участием человека;

F₁ = 5 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на крысах;

F₁ = 12 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на мышах;

F₁ = 2,5 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на кроликах;

F₁ = 2 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на собаках;

F₁ = 3 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на обезьянах;

F₁ = 10 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на других животных.

F₁ рассчитывают как частное отношений площади поверхности тела к массе тела для соответствующего вида животного и человека, либо как частное отношений иных физиологических параметров, указанных в таблице к массе тела для соответствующего вида животного и человека.

(2)

где:

S_ж - площадь поверхности тела соответствующего животного (м²);

m_ж - масса тела соответствующего животного (кг);

S_ч - площадь поверхности тела "среднего человека" (м²);

m_ч - масса тела "среднего человека" (кг).

Площадь поверхности тела рассчитывается по формуле 3.

S = k x m^0,67 (3)

где

m - масса тела;

k - константа, значение которой принято равным 10.

Значения массы тела, используемые для расчета по формулам 2 и 3, приведены в таблице.

Таблица

Значения, используемые при расчетах по формулам 2 и 3

F₂ - коэффициент равный 10, учитывающий индивидуальную изменчивость видов. Значение коэффициента равное 10, если не обосновано иное, применяют для всех органических растворителей.

F₃ - коэффициент значимости данных, в зависимости от длительности исследований токсичности:

F₃ = 1 для исследований, которые длятся, по меньшей мере, в течение периода, равного половине продолжительности жизни животных (1 год для грызунов и кроликов, 7 лет для собак, котов и обезьян).

F₃ = 1 для исследований репродуктивной токсичности, которые охватывают весь период органогенеза.

F₃ = 2 для исследований токсичности в течение 6 месяцев на грызунах, или 3,5 лет - на не грызунах.

F₃ = 5 для исследований токсичности в течение 3 месяцев на грызунах, или 2 лет - на не грызунах.

F₃ = 10 для исследований токсичности более короткой продолжительности, чем в случаях, указанных для значений F₃ = 5.

Для всех промежуточных исследований токсичности необходимо использовать более высокий коэффициент (например, для 9-месячных испытаний на грызунах используется коэффициент равный 2).

F₄ - коэффициент, который может применяться при высокой токсичности растворителя, например, негенотоксичной канцерогенности, нейротоксичности или тератогенности. Для учета данных, полученных в исследованиях репродуктивной токсичности используются следующие коэффициенты:

F₄ = 1 при эмбриональной токсичности, связанной с воздействием на организм матери;

F₄ = 5 для эмбриональной токсичности, не связанной с воздействием на организм матери;

F₄ = 5 для тератогенного эффекта, связанного с воздействием на организм матери;

F₄ = 10 для тератогенного эффекта, не связанного с воздействием на организм матери.

F₅ - переменный коэффициент, который следует применять, если NOEL не был установлен. Если доступны только данные уровня LOEL то, в зависимости от уровня токсичности, допускается использовать значение данного коэффициента вплоть до 10.

В данных расчетах масса тела взрослого "среднего человека" любого пола принимается равной 50 кг. Эта относительно низкая масса обеспечивает дополнительный коэффициент безопасности по отношению к человеку стандартной массы 60 - 70 кг. Поскольку взрослые пациенты могут иметь массу тела менее 50 кг, допускается в таких случаях при определении допустимого суточного воздействия использовать иные обоснованные коэффициенты. Если лекарственное средство, содержащее растворитель, предназначено для применения в педиатрии, то необходимо сделать корректировку на более низкую массу тела.

В качестве примера применения расчетов ниже приведена оценка уровня допустимого суточного воздействия по итогам исследований 13-ти недельной токсичности ацетонитрила на мышах, в ходе которых не было обнаружено серьезных токсикологических реакций. Для ацетонитрила значение NOEL составляет 50,7 мг/(кг x сут). Допустимое суточное воздействие для ацетонитрила рассчитывается следующим образом:

В данном примере расчета:

F₁ = 12, чтобы обеспечить экстраполяцию на человека данных, полученных при исследованиях на мышах;

F₂ = 10, позволяет учесть индивидуальную изменчивость;

F₃ = 5, поскольку продолжительность испытаний составила только 13 недель;

F₄ = 1, поскольку не было установлено серьезной токсичности ацетонитрила;

F₅ = 1, поскольку был определен уровень воздействия, не вызывающий эффекта.

Для перерасчета концентраций газов, используемых в ингаляционных исследованиях токсичности из ppm в мг/л или мг/м³, необходимо использовать уравнение состояния идеального газа:

где:

p - давление газа (атм);

V - объем газа (л);

m - масса вещества (мг);

M - молярная масса вещества (мг/моль);

R - универсальная газовая постоянная ;

T - температура при нормальных условиях (K).

В качестве примера применения расчета ниже приведена оценка исследований репродуктивной токсичности газовой смеси с парциальным давлением тетрахлорметана в 300 x 10^-6 атмосфер при ингаляции у крыс:

Для перевода в мг/мл используется соотношение 1000 л = 1 м³.