Принципы оценки безопасности потенциальных примесей элементов при пероральном, парентеральном и ингаляционном пути введения

92. Метод, используемый для установления допустимого суточного воздействия для потенциальной примеси элемента, подробно описывается в приложении N 6 к настоящим Требованиям. Для практических целей значения допустимого суточного воздействия, применимые к лекарственным средствам и представленные в таблице 1 приложения N 7 к настоящим Требованиям, были округлены до 1 или 2 значащих цифр.

93. Анализ оценки безопасности, указывающий ключевое исследование, данные которого легли в основу установления допустимого суточного воздействия для каждого элемента, представлен в приложении N 3 к настоящим Требованиям. Ввиду отсутствия достаточных данных для установления допустимого суточного воздействия для всех путей введения Ir, Os, Rh и Ru допустимое суточное воздействие для этих элементов установлено на основе их схожести с палладием.

94. Факторы, рассматриваемые при оценке безопасности с целью установления допустимого суточного воздействия, представлены ниже в порядке убывания их значимости:

а) наиболее вероятная степень окисления элемента в лекарственном средстве;

б) воздействие на организм человека и данные о безопасности, если они содержат необходимую информацию;

в) наиболее релевантное исследование на животных;

г) путь введения;

д) релевантная конечная точка (точки).

95. Для некоторых примесей элементов, рассматриваемых в настоящем разделе, существуют нормы суточного потребления в отношении пищевых продуктов, воды, воздуха и вредных воздействий на рабочем месте. При необходимости подобные нормы допускается учитывать при оценке безопасности и установлении допустимого суточного воздействия.

96. При установлении допустимого суточного воздействия используются данные самого длительного исследования на животных. Если наиболее подходящим признается не самое длительное исследование, то при оценке безопасности в составе регистрационного досье должно быть приведено обоснование такого выбора.

97. При оценке безопасности и установлении допустимого суточного воздействия для ингаляционного пути введения необходимо предпочитать исследования, в которых использовались растворимые соли (при наличии), а не твердые частицы. Для ингаляционного пути введения допустимое суточное воздействие основывается либо на информации о местной токсичности (для дыхательной системы), либо о системной токсичности (в зависимости от того, какие данные доступны). Для допустимого суточного воздействия, установленного для ингаляционного пути введения (а также, в зависимости от обстоятельств, перорального и парентерального путей введения), дозы устанавливаются с учетом приема (введения) лекарственного препарата в течение 24 часов на протяжении 7 дней.

98. При отсутствии данных и (или) если имеющихся данных недостаточно для оценки безопасности парентерального или ингаляционного пути введения, для подсчета допустимого суточного воздействия при таких путях введения на основе данных о допустимом суточном воздействии для перорального введения необходимо использовать модифицирующие факторы, учитывающие биодоступность при пероральном введении:

а) биодоступность при пероральном введении < 1% (разделить на модифицирующий фактор 100);

б) биодоступность при пероральном введении >= 1%, но < 50% (разделить на модифицирующий фактор 10);

в) биодоступность при пероральном введении >= 50%, но < 90% (разделить на модифицирующий фактор 2);

г) биодоступность при пероральном введении >= 90% (разделить на модифицирующий фактор 1).

99. При отсутствии данных о биодоступности при пероральном введении или о пределах вредного воздействия на рабочем месте, используется допустимое суточное воздействие, рассчитанное путем деления допустимого суточного воздействия при пероральном введении на модифицирующий фактор 100.