2. Указание примесей в спецификации

151. Спецификация существующей активной фармацевтической субстанции должна включать перечень примесей и критерии приемлемости. Исследования стабильности, исследования по химической разработке и типовые анализы серий активной фармацевтической субстанции применяются для прогнозирования наличия таких примесей, которые способны проявиться в активной фармацевтической субстанции, произведенной с использованием предлагаемого промышленного процесса производства. Выбор примесей для включения в спецификацию существующей активной фармацевтической субстанции должен быть основан на тех примесях, которые были определены в сериях существующей активной фармацевтической субстанции произведенных с использованием предлагаемого промышленного процесса производства. Специфицированные примеси подразделяются на идентифицированные или неидентифицированные, их следует отдельно указывать в спецификации активной фармацевтической субстанции.

152. Необходимо представить обоснование для включения примеси в спецификацию или исключения примеси. Такое обоснование должно включать в себя характеристику профилей примесей, наблюдаемых в сериях произведенной активной фармацевтической субстанции, вместе с характеристикой профиля примесей серий, произведенных согласно предлагаемому промышленному процессу производства. В спецификацию специфицированные идентифицированные примеси должны быть включены вместе со специфицированными неидентифицированными примесями, присутствующими на уровне, превышающем (>) порог идентификации, указанный в таблице 1. Для примесей, которые являются высокоактивными или оказывают токсический либо непредвиденный фармакологический эффект, предел количественного определения (предел обнаружения) аналитических методик должен быть соразмерен уровню содержания примесей, который подлежит контролю.

153. В случае если в спецификацию фармацевтической субстанции включаются специфицированные неидентифицированные примеси, заявителям следует также описать попытки идентификации, указать примененную процедуру и предположения (допущения), сделанные при установлении уровня содержания таких примесей. Специфицированные неидентифицированные примеси следует обозначать в спецификации в виде их соответствующей качественной аналитической характеристики (например, "неидентифицированная примесь А", "неидентифицированная примесь с относительным временем удерживания 0,9"). В спецификацию следует включать общий критерий приемлемости, не превышающий (<=) порог идентификации для любой неспецифицированной примеси, а также критерий приемлемости суммарного содержания примесей в соответствии с таблицей 1.

154. Таким образом, спецификация существующей активной фармацевтической субстанции должна включать в себя следующий перечень примесей (если применимо):

а) органические примеси:

каждая специфицированная идентифицированная примесь;

каждая специфицированная неидентифицированная примесь;

любая неспецифицированная примесь с критерием приемлемости не более (<=) порога идентификации примеси, указанного в таблице 1;

суммарное содержание примесей;

б) остаточные растворители;

в) неорганические примеси.