Обоснование уровней примесей элементов, превышающих установленное допустимое суточное воздействие

101. В некоторых случаях допускаются более высокие уровни примесей элементов, чем установленное допустимое суточное воздействие). Эти случаи включают, следующие ситуации (но не ограничены ими):

а) интермиттирующий режим дозирования;

б) краткосрочный прием (30 дней или менее);

в) специфические показания (например, применение тлекарственного препарата для лечения угрожающих жизни состояний, орфанных (редких) заболеваний и заболеваний, ранее считавшихся неизлечимыми).

102. Ниже приведены примеры обоснования повышенного уровня примеси элемента с применением субфакторного подхода к модифицирующему фактору. Допускается также использование других подходов. Каждый предлагаемый уровень, превышающий установленное допустимое суточное воздействие, должен подвергаться анализу уполномоченных органов (экспертных организаций) государств-членов при регистрации лекарственных препаратов.

103. Пример 1. Элемент X входит в состав лекарственного препарата для перорального применения. На основе имеющихся данных для элемента X, была определена доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта (NOAEL), составляющая 1,1 мг/кг/сут. Модифицирующие факторы F₁ - F₅ были установлены на уровнях 5, 10, 5, 1 и 1, соответственно. Используя стандартный подход к модифицирующим факторам, описанным в приложении N 6 к настоящим Требованиям, допустимое суточное воздействие рассчитывается по следующей формуле:

Модифицирующий фактор F₂ (по умолчанию равен 10) может быть поделен на два подфактора: один - для токсикокинетики (ТК), другой - для токсикодинамики, каждый из которых имеет диапазон от 1 до 3,16. Если период полуэлиминации из плазмы крови составляет 5 дней, модифицирующий фактор для токсикокинетики может быть понижен до 1,58 при приеме 1 раз в неделю (~ 1 период полуэлиминации) и до 1 при приеме 1 раз в месяц (~ 5 периодов полуэлиминации). Используя субфакторный подход к F2, предлагаемый уровень содержания элемента X при приеме 1 раз в неделю может рассчитываться по следующей формуле:

Для практических целей данное значение далее округляется до 400 мкг/сут.

104. Пример 2. Подход на основе модифицирующего фактора для токсикокинетики также может использоваться для примесей элементов, значение которых не было установлено с использованием такого подхода. Для элемента Z пероральное допустимое суточное воздействие рассчитывалось с использованием минимального уровня риска (MRL), равного 0,02 мг/кг/сут. В научных источниках указывается, что период полуэлиминации составляет 4 дня. Данный элемент присутствует в качестве примеси в препарате для перорального применения, который применяется 1 раз в 3 недели (~ 5 периодов полуэлиминации). С учетом элиминации элемента в соответствии с кинетикой первого порядка установленное допустимое суточное воздействие, равное 1000 мкг/сут, модифицируется следующим образом:

Для практических целей данное значение округляется до 3000 мкг/сутки.