1. Общие положения и сфера применения

64. В настоящем разделе приведены указания по приемлемому с точки зрения безопасности пациента и токсикологических свойств растворителя содержанию остаточных растворителей в лекарственных средствах и вспомогательных веществах. В процессе производства необходимо обеспечить использование менее токсичных растворителей.

65. Растворители не могут быть полностью удалены с помощью производственных методов. Выбор растворителя при производстве активной фармацевтической субстанции может увеличить ее выход или повлиять на ее характеристики, такие как кристаллическая форма, чистота и растворимость, поэтому растворитель в некоторых случаях может являться критичным параметром процесса синтеза. В настоящем разделе не рассматриваются сольваты, а также растворители, намеренно используемые в качестве вспомогательных веществ. Вместе с тем содержание таких растворителей в лекарственных препаратах необходимо оценивать и обосновывать.

66. Поскольку остаточные растворители не имеют полезного терапевтического действия, все они подлежат удалению с целью установления соответствия требованиям спецификации лекарственного препарата, требованиям Правил надлежащей производственной практики или другим актам органов Союза, содержащим требования, предъявляемые к качеству лекарственных препаратов. Содержание остаточных растворителей в лекарственном препарате не должно превышать значений, обоснованных данными о безопасности лекарственного препарата. При производстве активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов следует избегать использования растворителей, имеющих высокую токсичность (класс 1, таблица 5), за исключением случаев, если отсутствует обоснование с точки зрения приемлемости оценки соотношения "польза - риск". Использование растворителей, имеющих менее высокую токсичность (класс 2, таблица 6) необходимо ограничить, с целью предотвращения развития у пациентов потенциальных нежелательных реакций. Наиболее целесообразно использование менее токсичных растворителей (класс 3, таблица 7). Полный список растворителей, описанных в настоящих Требованиях, представлен в приложении N 1.

67. Перечень растворителей не является исчерпывающим, в дальнейшем в него могут быть включены другие растворители. По мере появления новых данных о безопасности рекомендуемые пределы по растворителям классов 1 и 2 или их классификационная принадлежность могут быть изменены. Обоснование безопасности применения в регистрационном досье нового лекарственного препарата, содержащего новый растворитель, не включенный в перечень, следует основывать в соответствии с положениями настоящих Требований.

68. Сфера применения настоящего раздела включает остаточные растворители, содержащиеся в активных фармацевтических субстанциях, вспомогательных веществах и лекарственных препаратах. Если известно, что процессы производства или очистки осуществляются в присутствии таких растворителей, необходимо контролировать их содержание. Следует определять те растворители, которые используются или образуются в процессе производства или очистки активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ или лекарственных препаратов. Если на основании расчетов концентрация остаточных растворителей не превышает допустимого предела, приведенного в подразделе 3 настоящего раздела, проведение испытаний лекарственного препарата на содержание остаточных растворителей не требуется. Если расчетная концентрация остаточных растворителей равна или ниже допустимого предела приведенного в настоящих Требованиях, то проведение исследования лекарственного препарата на остаточные растворители не требуется. Если расчетная концентрация остаточных растворителей выше рекомендуемого допустимого предела, необходимо проведение контроля лекарственного препарата на содержание остаточных растворителей, с целью установления способствует ли процесс производства уменьшению уровня данного растворителя до приемлемого уровня. Проведение исследования лекарственного препарата также необходимо, если растворитель используется в процессе его производства.

69. Положения настоящего раздела не распространяются на потенциально новые активные фармацевтические субстанции, вспомогательные вещества и лекарственные препараты, находящиеся на стадии клинических исследований, и на зарегистрированные лекарственные препараты.

70. Положения настоящего раздела распространяются на все лекарственные формы лекарственных препаратов независимо от путей их введения. В случаях краткосрочного (30 дней или меньше) или наружного применения лекарственного препарата, допускается более высокое содержание остаточных растворителей. Оценка таких уровней проводится в каждом конкретном случае.