6. Квалификация продуктов деградации

56. Заявитель должен предоставить обоснование для установления критериев приемлемости продуктов деградации, которое включает в себя оценку безопасности продуктов деградации.

57. Уровень содержания любого продукта деградации, присутствующего в новом лекарственном препарате, который был надлежащим образом проверен в рамках исследований безопасности и (или) клинических исследований, будет считаться квалифицированным. Поэтому следует включить любую имеющуюся информацию о фактическом содержании продуктов деградации в соответствующих сериях лекарственного препарата во время исследований безопасности и (или) клинических исследований. Продукты деградации, которые также являются значительными метаболитами, присутствующими в доклинических и (или) клинических исследованиях, обычно считаются квалифицированными. Продукты деградации могут считаться квалифицированными в более высоких концентрациях, чем те, которые применяются в исследованиях безопасности на основе сравнения фактических доз, приведенных в исследованиях безопасности, и предполагаемой дозы нового лекарственного препарата. Обоснование таких более высоких уровней должно включать описание следующих факторов:

количество продукта деградации, введенного в предыдущих исследованиях безопасности и (или) клинических исследованиях, и которое считается безопасным;

увеличение количества продукта деградации;

другие факторы безопасности, в зависимости от ситуации.

58. Если пороги квалификации, указанные в таблице 2, превышены, а данные для определения предлагаемого критерия приемлемости продукта деградации недоступны, для получения таких данных могут быть проведены дополнительные исследования.

59. Более высокие или более низкие пороги квалификации продуктов деградации могут подходить для некоторых отдельных новых лекарственных препаратов, исходя из научного обоснования и уровня предельно допустимой концентрации, включая класс-специфичные эффекты и клинический опыт. Например, квалификация может быть особенно важна при наличии доказательств того, что такие продукты деградации в некоторых новых лекарственных препаратах или фармакотерапевтических классах ранее были связаны с нежелательными реакциями у пациентов. В этих случаях может потребоваться более низкий порог квалификации. И наоборот, более высокий порог квалификации может подходить для отдельных новых лекарственных препаратов, если согласно имеющейся информации уровень безопасности данного и родственных соединений не превышает уровень безопасности по данной группе лекарственных препаратов, исходя из аналогичных соображений (например, популяции пациентов, у которой применяется лекарственный препарат, класс-специфичных эффектов этого лекарственного препарата и клинического опыта его применения). Предложения по альтернативным порогам квалификации рассматриваются в каждом конкретном случае при экспертизе регистрационного досье лекарственного препарата.

60. Схема решений N 2 описывает действия по квалификации продуктов деградации при превышении пороговых значений. В некоторых случаях, снижение содержания продукта деградации (например, при использовании более защищенной системы упаковки (укупорки) или условия хранения) до уровня не выше (<=), чем пороговое значение, может быть проще, чем предоставление данных о безопасности. В качестве альтернативы в научной литературе могут быть представлены достаточные данные для квалификации продукта деградации. В противном случае следует рассмотреть дополнительные меры проверки безопасности. Проведение исследований, которые считаются подходящими для квалификации продукта деградации, будет зависеть от ряда факторов, включая популяцию пациентов, суточную дозу, а также способ и продолжительность приема нового лекарственного препарата. Такие исследования могут проводиться с использованием нового лекарственного препарата, содержащего контролируемые продукты деградации, хотя исследования с использованием изолированных продуктов деградации также могут быть приемлемыми.

Схема решений N 2

Принятие решений

в отношении идентификации и квалификации продуктов

деградации в новых лекарственных препаратах

--------------------------------

<1> Более низкие пороговые значения могут считаться применимыми, если продукт деградации является высокотоксичным.

<2> Например, позволяют ли данные о безопасности для этого продукта деградации или его структурного класса исключить воздействие на здоровье человека при имеющейся концентрации.

<3> Если считается целесообразным, должен быть проведен минимальный скрининг (например, для определения генотоксического потенциала). Одно исследование по обнаружению точечных мутаций и одно по обнаружению хромосомных аберраций (оба проводятся в условиях in vitro) считаются приемлемым минимальным скринингом.

<4> При необходимости проведения исследования общей токсичности следует спроектировать одно или несколько исследований, позволяющих сравнить неквалифицированные и квалифицированные материалы. Продолжительность исследования должна основываться на соответствующей информации, и оно должно проводиться на видах, наиболее вероятно позволяющих максимально увеличить потенциал с целью обнаружения токсичности продукта деградации. В каждом конкретном случае может считаться целесообразным проведение однодозовых исследований, особенно в отношении лекарственных препаратов для однократного применения. По общему правилу считается, что минимальная продолжительность исследования равна 14 дням, а максимальная продолжительность составляет 90 дней.

61. Подход к определению пороговых значений, предусмотренный настоящими Требованиями, не предназначен для применения на стадии клинического исследования, но применим к оценке новых продуктов деградации, наблюдаемых:

в сериях новых лекарственных препаратов, произведенных предлагаемым промышленным процессом производства;

на более поздних стадиях разработки лекарственного препарата.

Любой новый продукт деградации, наблюдаемый на более поздних стадиях разработки лекарственного препарата, должен быть идентифицирован, если его уровень превышает (>) порог идентификации, указанный в таблице 2. Точно так же следует рассмотреть квалификацию продукта деградации, если его уровень превышает (>) порог квалификации, указанный в таблице 2.

62. Исследования по безопасности предназначены для того, чтобы предоставить данные сравнения результатов исследования безопасности нового лекарственного препарата или новой активной фармацевтической субстанции, содержащей репрезентативный уровень продукта деградации, с предварительно квалифицированным материалом. Также могут быть рассмотрены исследования с использованием изолированных продуктов деградации.

63. Информация о предоставлении сводной информации по результатам идентификации и квалификации продуктов деградации в регистрационном досье приведена в примере 3.

Приведенные в настоящем пункте примеры являются справочными и не предназначены для использования в качестве формы для представления результатов идентификации и квалификации примесей в регистрационном досье. Необходимо избегать представления результатов идентификации и квалификации примесей только в виде необработанных данных.