Приложение N 6

к Требованиям к проведению исследований

(испытаний) лекарственных средств в части

оценки и контроля содержания примесей

ПРИМЕРЫ

РАСЧЕТОВ ДЛЯ УСТАНОВЛЕНИЯ ДОПУСТИМОГО СУТОЧНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ

ПРИМЕСЕЙ ЭЛЕМЕНТОВ

Допустимый уровень воздействия большинства элементов в составе примесей элементов определяется с помощью расчета значений допустимого суточного воздействия на основании процедур установления пределов воздействия для лекарственных препаратов и методики оценки рисков для здоровья человека, связанных с воздействием химических веществ, предложенной Международной программой по химической безопасности (IPCS) Всемирной организации здравоохранения. Ниже приведены примеры расчетов для установления значения допустимого суточного воздействия. Если для получения допустимого суточного воздействия используется минимальный уровень риска (MRL), не требуется учитывать дополнительные модифицирующие факторы, поскольку они уже использованы при его расчете. Показатели единичного канцерогенного риска применяются для установления допустимого суточного воздействия с использованием уровня риска 1:100 000. Уровни допустимого суточного воздействия для ингаляционного пути введения допустимо могут быть получены с использованием пределов воздействия на рабочем месте, применением модифицирующих факторов и учетом любых специфических воздействий примесей на дыхательную систему.

Допустимое суточное воздействие рассчитывают по формуле 1, приведенной в приложении N 3 к настоящим Требованиям, исходя из дозы, не оказывающей видимого нежелательного эффекта (NOAEL), или наименьшей дозы, оказывающей явный нежелательный эффект (LOAEL), значения которых были установлены по результатам наиболее актуальных исследованиях на животных.

Допустимое суточное воздействие предпочтительно вычислять с использованием NOAEL. Если не было получено значения NOAEL, допускается использовать значение LOAEL. Допускается использование вместо установленных в настоящем Руководстве значений коэффициентов безопасности для экстраполяции на человека данных, которые получены на животных, аналогичных значений "коэффициентов неопределенности", которые установлены в документах Всемирной Организации Здравоохранения ("Критерии здоровья окружающей среды" (Environmental Health Criteria, EHC)) или "поправочных коэффициентов", которые установлены в публикациях "Фармакопейного форума США".

Значения модифицирующих факторов F₁ - F₄ соответствуют значениям, указанным в приложении N 3 к настоящим Требованиям. Значение модифицирующего фактора F₂ принимается равным 10 для всех примесей элементов в целом.

Для модифицирующего фактора F₅ принимаются следующие значения:

F₅ = 1 - для максимальной недействующей дозы препарата (NOEL);

F₅ = 1 - 5 - если определена доза лекарственного препарата, не оказывающая видимых нежелательных эффектов (NOAEL);

F₅ = 5 - 10 - если определена минимальная действующая доза лекарственного препарата (LOEL);

F₅ = 10 - если определена минимальная доза лекарственного препарата, приводящая к развитию явных нежелательных эффектов.

Для установления уровня допустимого суточного воздействия для перорального пути введения для большинства элементов используются значения NOAEL и F₅ = 1, поскольку в ранее выполненных исследованиях не фиксировалась разница между NOAEL и NOEL, а токсичность при приеме дозы, выбранной для определения уровня допустимого суточного воздействия, не считалась "нежелательной".

В расчетах уровня допустимого суточного воздействия масса тела взрослого "среднего человека" любого пола принимается равной 50 кг. Эта относительно низкая масса обеспечивает дополнительный коэффициент безопасности по отношению к человеку стандартной массы 60 - 70 кг. Поскольку в определенных случаях взрослые пациенты могут иметь массу тела менее 50 кг, в таких случаях при определении допустимого суточного воздействия допускается использовать иные обоснованные коэффициенты. Так при установлении допустимого суточного воздействия свинца использовались данные, полученные в педиатрической популяции, поскольку считается, что дети наиболее чувствительны к этому элементу. Таким образом, данное допустимое суточное воздействие считается соответствующим для лекарственных препаратов, предназначенных для детей.

В качестве примера применения расчета ниже приведена оценка уровня допустимого суточного воздействия по итогам исследований токсичности кобальта на добровольцах при 90 дневном воздействии. NOAEL при кобальтовой полицитемии составляет 1 мг/сутки. Допустимое суточное воздействие кобальта при этом исследовании рассчитывается следующим образом:

В этом примере:

F₁ = 1, так как исследование проведено с участием человека;

F₂ = 10 поскольку индивидуальная изменчивость признака у людей высокая;

F₃ = 2, потому что исследование длилось 90 дней,

F₄ = 1, поскольку не было обнаружено тяжелой токсичности,

F₅ = 1, поскольку была установлена величина NOAEL.