Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 04.10.2022 N 138 "Об утверждении Требований к проведению исследований (испытаний) лекарственных средств в части оценки и контроля содержания примесей"

Процедура квалификации

164. Схема решений N 3 описывает действия по квалификации примесей при превышении пороговых значений, приведенных в таблице 1. В некоторых случаях, снижение содержания примеси до уровня, который ниже порогового значения, может быть более простым способом действий, чем представление дополнительных данных о безопасности. В качестве альтернативы этому способу в научной литературе могут быть представлены данные, достаточные для квалификации примеси.

165. Проведение исследований, которые считаются достаточными для квалификации примеси, будет зависеть от ряда факторов, в том числе от популяции пациентов, суточной дозы, а также от способа и продолжительности приема лекарственного препарата. Такие исследования могут проводиться с активной фармацевтической субстанцией, содержащей примеси, подлежащие контролю, хотя допускается проведение исследований с использованием выделенных примесей.

Схема решений N 3

Принятие решений

в отношении идентификации и квалификации

примесей для существующих активных

фармацевтических субстанций

┌────────────────────────────────────────────────────────┐

│Превышает ли содержание примеси порог идентификации? <1>│

└────────────────────────────────┬───────────────────────┘

│

┌──────────────┐ Да \/ ┌───────────────────────┐

│Установлена ли│<───────────────────────────────────────────────────────>│ Действия не проводятся│

│ структура? │ │ │

└┬─────┬───────┘ └───────────────────────┘

│ │

│ │ Да ┌──────────────────────────────────────────┐ Да ┌───────────────────────┐

│ Нет └────────────────>│ Известны ли риски для человека? <2> ├───>│ Снижают до безопасного│

│ │ │ │ уровня │

│ └────────────────────────┬─────────────────┘ └───────────────────────┘

\/ \/ Нет

┌───────────────────────┐ ┌────────────┐ ┌───────────────────┐ ┌───────────────────────┐

│ Снизить до уровня не │ Да │Действия не │ │ Выше порога │ Нет │ Действия не проводятся│

│ более (<=) порога ├───>│ проводят │ │квалификации? <1> ├───────>│ │

│ идентификации? <1> │ │ │ │ │ │ │

└┬──────────────────────┘ └────────────┘ └────────┬──────────┘ └───────────────────────┘

│ Нет /\ Да │ Да

\/ │ \/

┌──────────────────────────────┴────────────┐ ┌─────────────────┐ ┌───────────────────────┐

│Выявляется ли примесь в препарате сравнения│ │Снизить до уровня│ │ Действия не проводятся│

│в аналогичной концентрации или │ Нет │ не более (<=) │ Да │ │

│квалифицирована надлежащим образом │<────┤ порога ├───>│ │

│другим приемлемым методом? <1> │ │ квалификации <1>│ └───────────────────────┘

└────────────┬──────────────────────────────┘ └─────────────────┘

\/ Нет

┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐

│Рассмотреть популяцию пациентов и продолжительность приема лекарственного препарата, а также │

│вопрос о проведении следующих исследований: │

│ исследования генотоксичности (точечная мутация, хромосомная абберация) <4>; │

│ исследования общей токсичности (один вид, как правило, в течение 14 - 90 дней) <5>; │

│ другие конкретные конечные точки токсичности (в зависимости от ситуации). │

└────────────────────────────────────────┬───────────────────────────────────────────────────────┘

┌────────────────────────┐ ┌────────────────────────────────┐ ┌──────────────────────────┐

│ Снизить до незопасного │ Да │Имеются ли какие-либо клинически│ Нет │Считают квалифицированными│

│ уровня │<───┤значимые побочные действия? ├─────>│ │

└────────────────────────┘ └────────────────────────────────┘ └──────────────────────────┘

--------------------------------

<1> Более низкие пороговые значения могут считаться целесообразными, если примесь является высоко токсичной.

<2> Например, позволяют ли данные безопасности об этой примеси или ее структурном классе, исключить воздействие исследуемой примеси на здоровье человека при имеющейся концентрации этой примеси?

<3> Отличие от аналогичной схемы для новых субстанций в разделе II настоящих Требований, состоит в том, что примесь считается квалифицированной для существующей активной фармацевтической субстанции, если соблюдено одно или более из следующих условий:

наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для примеси не превышает уровня содержания, обоснованного для препарата сравнения;

примесь является значимым метаболитом активной фармацевтической субстанции;

наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для примеси надлежащим образом обоснованы в научной литературе;

наблюдаемый уровень и предлагаемый критерий приемлемости для примеси не превышают уровня, надлежащим образом оцененного в исследованиях токсичности.

<4> Если это обосновано, допускается проведение минимального скрининга (например, для определения генотоксического потенциала). Минимальным приемлемым объемом проведения скрининга генотоксичности являются одно исследование по обнаружению точечных мутаций и одно исследование по обнаружению хромосомных аберраций (оба проводятся в условиях in vitro).

<5> При необходимости проведения исследований общей токсичности, следует спланировать одно или несколько исследований, позволяющих сравнить неквалифицированный и квалифицированный материал. Продолжительность исследования должна основываться на имеющейся информации, и оно должно проводиться на видах тест-систем, наиболее вероятно позволяющих максимально увеличить потенциал обнаружения токсичности примеси. В каждом конкретном случае может считаться целесообразным проведение однодозовых исследований (особенно в отношении лекарственных препаратов для однократного применения). Считается, что минимальная продолжительность исследования равна 14 дням, а максимальная продолжительность составляет 90 дней.

Пороги квалификации Сравнительные аналитические исследования