Органические примеси

11. Заявителю следует собирать сводные данные по фактическому и потенциальному наличию примесей, которые могут образоваться в процессе синтеза, очистки и хранения новой активной фармацевтической субстанции. Сводные данные должны быть основаны на анализе:

результатов достоверной научной оценки химических реакций, происходящих одновременно с реакциями синтеза активной фармацевтической субстанции;

примесей, имеющих отношение к исходным материалам, которые могут способствовать загрязнению профиля примесей новой активной фармацевтической субстанции;

возможных продуктов деградации.

Анализ может быть ограничен теми примесями, наличие которых ожидается исходя из информации о химических реакциях при синтезе активной фармацевтической субстанции и условиях их протекания.

12. Заявителю следует собирать сводные данные о лабораторных исследованиях, проводимых в целях обнаружения примесей в новой активной фармацевтической субстанции. Такие данные должны включать результаты испытаний серий лекарственных средств, произведенных в процессе разработки, и серий из предлагаемого промышленного процесса производства, а также результаты стрессового исследования (в соответствии с Требованиями к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций), применяемого для идентификации потенциальных примесей, образующихся во время хранения. Профиль примесей промышленных серий активной фармацевтической субстанции следует сравнивать с профилями примесей серий, которые использовались при разработке лекарственного средства. Любые различия в профилях должны быть подвергнуты оценке и анализу, результаты которых представляются в регистрационном досье.

13. В модуле 3 регистрационного досье следует описать исследования, проведенные для установления структуры фактических примесей, присутствующих в новой активной фармацевтической субстанции, на уровне выше (больше) порога идентификации, приведенного в таблице N 1 (например, порог идентификации, рассчитанный с использованием коэффициента чувствительности для действующего вещества). Каждая примесь, присутствующая в количестве, превышающем порог идентификации в любой серии, произведенной в ходе предлагаемого промышленного процесса производства, должна быть идентифицирована. Кроме того, следует идентифицировать любой продукт деградации, наблюдаемый в исследованиях стабильности при рекомендуемых условиях хранения на уровне, превышающем порог идентификации. В случае когда идентификация примеси невозможна, сводная информация об исследованиях, демонстрирующих безуспешные попытки, должна быть представлена в регистрационном досье лекарственного препарата. В тех случаях, когда были предприняты попытки идентифицировать примеси, присутствующие на уровнях не выше (<=) порогов идентификации, следует также включить в регистрационное досье лекарственного препарата результаты этих исследований.

Таблица 1

Пороговые значения примеси

--------------------------------

<1> Максимальное количество вводимого действующего вещества (активной фармацевтической субстанции) в сутки.

<2> Более высокие пороги должны быть научно обоснованы.

<3> Более низкие пороги могут быть приемлемыми, если примесь является высокотоксичной.

14. Идентификация примесей, не превышающих (<=) порог идентификации, как правило, не является необходимой. Однако должны быть разработаны аналитические методики для тех потенциальных примесей, которые, как ожидается, будут активными, производя токсические или фармакологические эффекты на уровне, не превышающем (<=) порог идентификации. Все примеси должны быть квалифицированы.

15. Токсичность растворителей относится к известным видам токсичности и затруднений при выборе надлежащих средств контроля остаточных количеств растворителей не возникает.