1. Примеры преобразования допустимого суточного воздействия в допустимую концентрацию примесей элементов

Вариант 1. Разрешенные общие пределы концентрации примесей элементов из различных составных компонентов лекарственных препаратов для ежедневного применения в дозах не более 10 г.

Для этого примера рассмотрим твердый лекарственный препарат для приема внутрь с максимальной суточной дозой 2,5 г, содержащий 9 компонентов (одна активная фармацевтическая субстанция и 8 вспомогательных веществ, в соответствии с таблицей 1). Поскольку суточная доза этого лекарственного препарата не превышает максимальную (10 грамм), можно пользоваться значениями концентрации примесей элементов, приведенными в таблице 2 приложения N 7 к настоящим Требованиям. Ввиду того, что в варианте 1 определена общая допустимая концентрация примесей, все 9 компонентов могут присутствовать в составе лекарственного препарата в любой пропорции. При синтезировании лекарственного препарата используются катализаторы на основе Pd и Ni, а также, исходя из оценки рисков, требуется обратить внимание на Pb, As, Cd, Hg и V. Максимальная суточная доза каждой из примесей элементов в составе лекарственного препарата приводится в таблице 2. При этом предполагается, что каждая примесь элемента присутствует в нем в концентрации, указанной в таблице 2 приложения N 7 к настоящим Требованиям. Максимально возможная суточная доза примеси элемента определяется, исходя из фактической ежедневно принимаемой дозы лекарственного препарата и указанного в таблице 2 приложения N 7 к настоящим Требованиям предела концентрации этой примеси элемента (концентрация умножается на фактическое суточное потребление лекарственного препарата, составляющее 2,5 грамма). Максимальная суточная доза для каждой из примесей элементов не является суммой значений в отдельных столбцах таблицы 2.

Этот расчет показывает, что по содержанию ни одна из примесей элементов не превышает допустимое суточное воздействие этих примесей. Таким образом, если эти концентрации не превышены ни в одном из компонентов, гарантируется, что максимальное суточное потребление примесей в лекарственном препарате не выходит за рамки допустимого суточного воздействия по каждой из идентифицированных примесей элементов.

Таблица 1

Максимальное суточное потребление компонентов

лекарственного препарата

Таблица 2

Пример расчета допустимых концентраций, примесей элементов

приведенных в таблице 2 приложения N 7 к настоящим

Требованиям (исходя из однородных концентраций

и суточной дозы лекарственного препарата 10 грамм)

Вариант 2а. Разрешенные общие пределы концентрации примесей элементов из различных компонентов лекарственных препаратов для ежедневного применения в определенных дозах.

Для этого примера рассмотрим тот же твердый лекарственный препарат для приема внутрь в максимальной суточной дозе 2,5 г, содержащий 9 компонентов (одна активная фармацевтическая субстанция и 8 вспомогательных веществ, в соответствии с таблицей 1), который рассматривался для варианта 1. Ввиду того, что в варианте 2а определена общая допустимая концентрация примесей, все 9 компонентов могут присутствовать в составе лекарственного препарата в любой пропорции. При синтезировании лекарственного препарата используются катализаторы на основе Pd и Ni, а также, исходя из оценки рисков, требуется обратить внимание на Pb, As, Cd, Hg и V. Максимальная концентрация каждой из примесей элементов, идентифицированных в ходе оценки рисков, может быть рассчитана с помощью значений допустимого суточного воздействия, указанных в таблице 1 приложения N 7 и формуле, приведенной в пункте 74 настоящих Требований.

Максимально возможная суточная доза примеси элемента определяется, исходя из фактической ежедневно принимаемой дозы лекарственного препарата и указанного в таблице 3 предела концентрации этой примеси элемента (концентрация умножается на фактическое суточное потребление препарата, составляющее 2,5 грамма). Максимальная суточная доза для каждой из примесей элементов не является суммой значений в отдельных столбцах таблицы 3.

Этот расчет также показывает, что по содержанию ни одна из примесей элементов не превышает допустимое суточное воздействие. Таким образом, поскольку эти концентрации не превышены ни в одном из компонентов, гарантируется, что максимальное суточное потребление примесей в лекарственном препарате не выходит за рамки допустимого суточного воздействия по каждой из идентифицированных примесей элементов.

Четырехкратное увеличение допустимой концентрации в варианте 2а по сравнению с пределами концентрации, указанными для варианта 1, объясняется использованием для расчетов суточных доз лекарственного препарата в 10 и 2,5 г, соответственно.

Таблица 3

Пример расчета максимально допустимых концентраций,

при условии однородных концентраций примесей элементов

в лекарственном препарате для ежедневного применения

в определенных суточных дозах

Вариант 2б. Разрешенные пределы концентрации примесей элементов из различных составных компонентов лекарственного препарата для ежедневного применения в определенных дозах.

Для этого примера рассмотрим тот же самый твердый лекарственный препарат для приема внутрь в максимальной суточной дозе 2,5 грамма, содержащий 9 компонентов (одна активная фармацевтическая субстанция и 8 вспомогательных веществ, в соответствии с таблицей 1), который рассматривался для вариантов 1 и 2а. При химическом синтезе активной фармацевтической субстанции используются катализаторы на основе Pd и Ni, а также, исходя из оценки рисков, требуется обратить внимание на Pb, As, Cd, Hg и V. При использовании варианта 26 рассматриваются состав лекарственного препарата и дополнительные сведения о содержании каждой примеси элементов в его компонентах. В таблице 4 в качестве примера приведены данные о примесях элементов, которые могут попасть в лекарственный препарат из источников, описанных в пунктах 112 - 115 настоящих Требований.

Таблица 4

Пример указания концентрации примесей элементов (мкг/г)

в компонентах лекарственного препарата

--------------------------------

<*> LoQ - ниже предела обнаружения.

<**> В ходе оценки рисков установлено, что Pd не являлся потенциальной примесью элемента, количественный результат не был получен.

Используя информацию, представленную в таблице 4, можно оценить различные сочетания потенциальных концентраций для каждой примеси элемента в каждом из компонентов лекарственного препарата. В таблице 5 показан пример одного из сочетаний таких концентраций. В примере свинец обнаружен в двуокиси титана в высокой концентрации, но допустимое суточное воздействие не превышено благодаря малой доле этого компонента в лекарственном препарате и низким концентрациям свинца в других компонентах. Используя эти концентрации и процентное соотношение компонентов, можно определить содержание примесей элементов в лекарственном препарате с помощью формулы, указанной в пункте 139 настоящих Требований, и сравнить с установленным значением допустимого суточного воздействия. Концентрации, приведенные в таблице 5 подходят только для пропорций компонентов, приведенных в таблице 1.

Таблица 5

Пример указания возможных концентраций примесей элементов

в компонентах лекарственного препарата

--------------------------------

<*> LoQ ниже предела обнаружения.

<**> В ходе оценки рисков установлено, что Pd не являлся потенциальной примесью элемента, количественный результат не был получен.

Вариант 3. Анализ готового лекарственного препарата. Для этого примера рассмотрим тот же самый твердый лекарственный препарат для приема внутрь в максимальной суточной дозе 2,5 грамма, содержащий 9 компонентов (одна активная фармацевтическая субстанция и 8 вспомогательных веществ), который рассматривался для вариантов 1 и 2а и 2б. При синтезировании лекарственного препарата используются катализаторы на основе Pd и Ni, а также, исходя из оценки рисков, требуется обратить внимание на Pb, As, Cd, Hg и V. Максимальную концентрацию каждой из примесей элементов в составе лекарственного препарата можно вычислить, подставив в формулу, приведенную в пункте 139 настоящих Требований, суточное потребление лекарственного препарата и допустимое суточное воздействие примеси элементов. Общая масса каждой примеси элементов не должна превышать допустимое суточное воздействие.

Таблица 6

Пример расчета концентраций примесей для готового

лекарственного препарата, ежедневная суточная доза

которого составляет 2,5 г