6. Указание примесей в спецификации новой активной фармацевтической субстанции

25. В спецификации новой активной фармацевтической субстанции должны быть представлены перечень примесей и критерии приемлемости. Исследования стабильности, исследования по химической разработке и типовые анализы серий могут применяться для прогнозирования наличия таких примесей, которые могут проявиться в коммерческом продукте. Включение примесей в спецификацию новой активной фармацевтической субстанции должно быть основано на примесях, определенных в сериях новой активной фармацевтической субстанции, произведенных с использованием предлагаемого промышленного процесса производства.

26. Для включения примеси в спецификацию или исключения из нее необходимо представить обоснование, которое должно включать в себя обсуждение профилей примесей, наблюдаемых в сериях, используемых для исследования безопасности и клинической разработки, вместе с рассмотрением профиля примесей серий, произведенных согласно предлагаемому промышленному процессу производства. Специфицированные идентифицированные примеси должны быть включены в спецификацию вместе со специфицированными неидентифицированными примесями, присутствующими на уровне, превышающем (>) порог идентификации, указанный в таблице 1. Для примесей, которые являются крайне активными или вызывают токсические или непредвиденные фармакологические эффекты, предел количественного определения (предел обнаружения) аналитических методик должен быть соразмерен уровню, на котором должны контролироваться данные примеси. Для неидентифицированных примесей должны быть четко указаны используемая методика и все выполненные предположения (допущения), сделанные при установлении уровня примесей. Наименования неидентифицированных примесей следует приводить в виде соответствующих качественных аналитических описательных обозначений (например, в виде обозначений "неидентифицированная примесь A", "неидентифицированная примесь с относительным временем удерживания 0,9" и т.д.). В спецификацию следует включить общий критерий приемлемости, не превышающий порог идентификации для любой неспецифицированной примеси, а также критерий приемлемости для суммарного содержания примесей.

27. Критерии приемлемости должны быть установлены не выше уровня, обоснованного данными о безопасности, и должны соответствовать уровню, достигаемому производственным процессом и возможностями аналитических методик. В тех случаях, когда не установлены проблемы с безопасностью, критерии приемлемости примесей должны основываться на данных, полученных по сериям новой активной фармацевтической субстанции, произведенной в соответствии с предлагаемым промышленным процессом производства, позволяя обеспечить нормальные производственные и аналитические изменения и характеристики стабильности новой активной фармацевтической субстанции. Несмотря на то, что в процессе производства возможны стандартные отклонения, существенные различия в уровнях примесей в различных сериях могут указывать на то, что процесс производства новой активной фармацевтической субстанции недостаточно контролируется и проверяется, согласно схеме решений N 4 приложения N 1 к Руководству по составлению нормативного документа. Использование двух десятичных знаков для пороговых значений не обязательно указывает на точность критериев приемлемости для специфицированных примесей и суммарного содержания примесей.

28. Спецификация новой активной фармацевтической субстанции должна включать в себя следующий перечень примесей (если применимо):

а) органические примеси:

каждая специфицированная идентифицированная примесь;

каждая специфицированная неидентифицированная примесь;

любая неспецифицированная примесь, критерий приемлемости которой не превышает (<=) порог идентификации примеси;

суммарное содержание примесей;

б) остаточные растворители;

в) неорганические примеси.