7. Квалификация примесей

29. Заявитель должен предоставить обоснование для установления критериев приемлемости примесей, которые включают вопросы безопасности. Уровень любой примеси, присутствующей в новой активной фармацевтической субстанции, который был надлежащим образом проверен в рамках исследований безопасности и (или) клинических исследований, будет считаться квалифицированным. Примеси, которые также являются значительными метаболитами, присутствующими в исследованиях с участием человека или на животных, обычно считаются квалифицированными. Уровень квалифицированной примеси, превышающий уровень присутствия в новой активной фармацевтической субстанции, также может быть обоснован на основании анализа фактического количества примеси, присутствующего в предыдущих исследованиях безопасности.

30. Если данные для определения предлагаемого критерия приемлемости примеси недоступны, могут быть проведены исследования для получения таких данных, когда превышены обычные пороговые значения квалификации, указанные в таблице 1.

31. Более высокие или более низкие пороги квалификации примесей могут подходить для некоторых отдельных лекарственных средств, исходя из научного обоснования и имеющейся информации о безопасности данного и родственных соединений, включая класс-специфичные эффекты и клинический опыт применения лекарственного препарата. Например, квалификация необходима при наличии доказательств того, что такие примеси в отдельных лекарственных препаратах или целых фармако-терапевтических классах лекарственных препаратов ранее были связаны с нежелательными реакциями у пациентов. В таких случаях может потребоваться более низкий порог квалификации примеси. Более высокий порог квалификации наоборот может подходить для отдельных лекарственных средств, если имеющаяся информация о безопасности данного и родственных соединений не превышает уровень безопасности по данной группе лекарственных препаратов, исходя из аналогичных соображений (например, популяции пациентов, у которой применяется лекарственный препарат, класс-специфичных эффектов этого лекарственного препарата и клинического опыта его применения). Предложения по использованию альтернативных порогов квалификации примесей рассматриваются в рамках экспертизы регистрационного досье в каждом конкретном случае.

32. Схема решений N 1 описывает действия по квалификации примесей при превышении пороговых значений. В некоторых случаях снижение содержания примеси до уровня не более чем пороговое значение может быть проще, чем предоставление данных о безопасности. В качестве альтернативы в научной литературе могут быть представлены данные, достаточные для квалификации примеси. В случае их отсутствия следует рассмотреть дополнительные меры проверки безопасности.

Схема решений N 1

Схема принятия решений

в отношении идентификации и квалификации примесей

в новых активных фармацевтических субстанциях

--------------------------------

<1> Например, позволяют ли данные о безопасности для этой примеси или ее структурного класса, исключить воздействие на здоровье человека при имеющейся концентрации?

<2> Более низкие пороговые значения допустимы, если примесь является крайне токсичной.

<3> Если допускается данное решение, должен быть проведен минимальный скрининг (например, для определения генотоксического потенциала). Одно исследование по обнаружению точечных мутаций и одно по обнаружению хромосомных аберраций (проведенные в условиях in vitro) считаются приемлемым минимальным скринингом.

<4> При необходимости проведения исследования общей токсичности следует спроектировать одно или несколько исследований, позволяющих сравнить неквалифицированные и квалифицированные материалы. Продолжительность исследования должна основываться на имеющейся информации, и оно должно проводиться на видах, наиболее вероятно позволяющих максимально увеличить потенциал с целью обнаружения токсичности примеси. В каждом конкретном случае следует предусмотреть проведение однодозовых исследований, особенно в отношении лекарственных препаратов для однократного применения. Считается, что минимальная продолжительность исследования равна 14 дням, а максимальная продолжительность составляет 90 дней.

33. Проведение исследований, которые считаются подходящими для квалификации примеси, будет зависеть от ряда факторов, включая популяцию пациентов, суточную дозу, а также способ и продолжительность приема лекарственного препарата. Такие исследования могут проводиться с использованием новой активной фармацевтической субстанции, содержащей контролируемые примеси, хотя исследования с использованием изолированных примесей также могут быть приемлемыми.

34. Настоящие Требования не предназначены для применения на стадии разработки клинических исследований, однако на более поздних стадиях разработки лекарственного препарата предельные значения, указанные в настоящих Требованиях, допускается использовать при оценке новых примесей, наблюдаемых в сериях активной фармацевтической субстанции, произведенных согласно запланированному промышленному процессу производства. Любая новая примесь, наблюдаемая на более поздних стадиях разработки лекарственного препарата, должна быть идентифицирована, если ее уровень превышает порог идентификации, указанный в таблице 1. Точно так же следует рассмотреть квалификацию примеси, если ее уровень больше порога квалификации, приведенного в таблице 1. Исследования по безопасности для целей квалификации примеси призваны сравнивать новую активную фармацевтическую субстанцию, содержащую репрезентативное количество новой примеси, с предварительно квалифицированным материалом. Также исследования по безопасности можно рассмотреть с использованием образца изолированной примеси.

Сводная информация по результатам идентификации и квалификации примесей в регистрационном досье лекарственного препарата приведена в примере 1.

Приведенные в настоящем пункте примеры являются справочными и не предназначены для использования в качестве формы для представления результатов идентификации и квалификации примесей в регистрационном досье. Необходимо избегать предоставления результатов идентификации и квалификации примесей только в виде необработанных данных.