3. Женщины с детородным потенциалом

71. В отношении женщин с детородным потенциалом существует высокая степень опасности подвергнуть эмбрион или плод непреднамеренной экспозиции лекарственного препарата до получения сведений о потенциальной пользе и потенциальных рисках этого лекарственного препарата.

72. При включении в клинические исследования женщин с детородным потенциалом необходимо описать и минимизировать риск непреднамеренной экспозиции лекарственного препарата у эмбриона или плода. Первый подход к достижению этой цели заключается в проведении исследований репродуктивной токсичности для оценки риска, связанного с самим лекарственным препаратом, и принятия соответствующих мер предосторожности у женщин с детородным потенциалом в клинических исследованиях. Второй подход заключается в ограничении риска за счет принятия мер в целях предотвращения наступления беременности в ходе проведения клинических исследований. К таким мерам относятся:

тесты на беременность (например, по определению свободной -субъединицы хорионического гонадотропина человека);

использование высоконадежных методов контрацепции, которыми считаются как изолированные, так и комбинированные методы, обеспечивающие низкую частоту неудач (то есть менее 1% в год) при их постоянном и правильном применении. При применении метода гормональной контрацепции необходимо учитывать информацию об исследуемом лекарственном препарате и его потенциальном влиянии на контрацепцию;

включение в исследование только после подтверждения наличия менструаций.

Тесты на беременность, выполняемые в ходе проведения исследования, и обучение пациентов мерам предотвращения наступления беременности и контроля наступления беременности должны быть достаточными, чтобы обеспечить приверженность пациентов таким мерам в период экспозиции лекарственного препарата (который может превышать продолжительность исследования).

73. Для дополнительной минимизации риска непреднамеренной экспозиции лекарственного препарата в рамках подходов, описанных в пункте 72 настоящего Руководства, информированное согласие должно основываться на всей имеющейся информации о репродуктивной токсичности лекарственного препарата (например, общей оценке потенциальной токсичности лекарственных препаратов, имеющих родственные структуры и фармакологические эффекты). В случае отсутствия актуальных сведений о репродуктивной токсичности лекарственного препарата в информированном согласии необходимо указать сведения о потенциальных невыявленных рисках для эмбриона или плода.

74. Допускается включать женщин с детородным потенциалом в ранние фазы клинических исследований без доклинического изучения онтогенетической токсичности (исследования эмбриофетального развития) в следующих случаях:

а) интенсивный контроль риска в краткосрочных (например, 2-недельных) клинических исследованиях;

б) преобладание заболевания среди женщин и невозможность достижения цели исследования без включения в клинические исследования женщин с детородным потенциалом, а также принятие достаточных мер для предотвращения наступления беременности.

75. Дополнительными факторами проведения исследований у женщин с детородным потенциалом без проведения доклинических исследований онтогенетической токсичности являются сведения о механизме действия лекарственного препарата (его метаболита), его свойствах, степени экспозиции лекарственного препарата у эмбриона или плода и затруднениях при проведении исследований онтогенетической токсичности на подходящей модели животных (например, исследования онтогенетической токсичности моноклональных антител, для которых по имеющимся научным данным установлена низкая эмбриофетальная экспозиция в период органогенеза, разрешается проводить во время III фазы клинических исследований). При этом исследования онтогенетической токсичности должны быть проведены к моменту подачи регистрационного досье лекарственного препарата на регистрацию и в регистрационное досье должен быть включен полный отчет о данном виде токсичности лекарственного препарата.

76. До проведения основных исследований репродуктивной токсичности разрешается включение в клинические исследования женщин с детородным потенциалом (до 150 человек), которые будут получать исследуемый лекарственный препарат в течение относительно короткого периода (до 3 месяцев), при условии наличия предварительных данных о репродуктивной токсичности лекарственного препарата, полученных на 2 видах животных, и при принятии мер для предотвращения наступления беременности у субъектов исследования. Для достижения этой цели проводится предварительное исследование эмбриофетального развития при введении лекарственного препарата в достаточных дозах. Исследование должно быть проведено с участием не менее 6 самок на группу животных и самок, получавших препарат в период органогенеза. Исследование должно включать в себя оценку выживаемости плода, массы тела, внешнее изучение плода, а также изучение внутренних органов плода. Предварительное доклиническое исследование проводится в соответствии с Правилами лабораторной практики и научными стандартами в области биомедицинских исследований при условии обеспечения прямого доступа заинтересованных лиц к собранным данным.

77. Разрешение на проведение клинических исследований с участием женщин с детородным потенциалом связано с:

а) очень низкой частотой наступления беременности во время контролируемых клинических исследований с участием небольших когорт (до 150 человек);

б) короткой продолжительностью таких исследований. Частота наступления беременности у женщин, впервые предпринимающих попытку забеременеть, составляет примерно 17% на менструальный цикл. Частота наступления беременности в III фазе клинических исследований, проведенных у женщин с детородным потенциалом, составляла менее 0,1% на менструальный цикл, если в ходе этих исследований субъектам рекомендовали не допускать наступления беременности и были предприняты меры для предотвращения наступления беременности. Частота наступления беременности во II фазе клинических исследований ниже, чем в III фазе исследований, но ввиду ограниченного числа включенных в данную фазу исследований женщин величину снижения частоты таких случаев установить невозможно. Основываясь на указанных данных, частота наступления беременности во II фазе исследований, включающих в себя до 150 женщин с детородным потенциалом и продолжительностью до 3 месяцев, должна составлять менее чем 0,5 случая беременности на каждый исследуемый лекарственный препарат;

в) способностью надлежащим образом спланированных предварительных исследований выявлять большинство онтогенетических токсических эффектов, которые могли бы повлиять на включение в клинические исследования женщин с детородным потенциалом.

78. На допустимое к включению в клинические исследование число женщин с детородным потенциалом и продолжительность исследования влияют характеристики популяции, связанные с вероятностью наступления беременности (например, возраст, заболевание и т.д.). Необходимо завершить основные доклинические исследования онтогенетической токсичности до включения в клиническое исследование женщин с детородным потенциалом, за исключением ситуаций, указанных в пунктах 72 - 76 настоящего Руководства.

79. Поскольку оценка репродуктивных органов самок проводится в рамках проведения исследований токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата, разрешается включать женщин с детородным потенциалом в клинические исследования I и II фаз с повторным (многократным) введением до проведения исследования фертильности у самок с учетом пункта 68 настоящего Руководства. Для обоснования включения женщин с детородным потенциалом в крупные или продолжительные клинические исследования (например, исследования III фазы) необходимо провести доклинические исследования, направленные на оценку фертильности у самок.

80. В регистрационное досье лекарственного препарата необходимо включить результаты исследований пренатального и постнатального онтогенетического развития потомства животных, подвергшихся экспозиции лекарственного препарата.

81. До включения женщин с детородным потенциалом в клинические исследования, в которых не используются высокоэффективные методы контрацепции, или при неизвестном гестационном статусе необходимо провести полное исследование репродуктивной токсичности у самок и стандартный (полный) набор (батарею) исследований генотоксичности. Высоконадежными методами контрацепции считаются как изолированные, так и комбинированные методы, обеспечивающие низкую частоту неудач (то есть менее 1% в год), при их постоянном и правильном применении. При применении метода гормональной контрацепции необходимо учитывать информацию об исследуемом лекарственном препарате и его потенциальном влиянии на эффективность этого метода гормональной контрацепции.