2.3.4.0. Полиморфизм (203040000-2019)

Полиморфизм (или кристаллический полиморфизм) - это явление, характерное для твердых веществ; это способность вещества в твердом состоянии существовать в различных кристаллических формах при одном и том же химическом составе. Твердые вещества, находящиеся в некристаллической форме, называются аморфными.

В случае если это явление наблюдается у химического элемента (например, серы), вместо термина "полиморфизм" используется термин "аллотропия".

При описании сольватов (включая гидраты), в которых растворитель присутствует в кристаллической решетке в стехиометрической пропорции, используют термин "псевдополиморфизм"; этот термин также может быть применен к веществам, в которых растворитель присутствует в непостоянных пропорциях. Так как термин "псевдополиморфизм" допускает двоякое толкование в зависимости от обстоятельств, при описании таких веществ предпочтительнее использовать только термины "сольваты" и "гидраты".

В тех случаях, когда в частной фармакопейной статье указано, что субстанция обладает полиморфизмом, это означает, что наблюдается истинный кристаллический полиморфизм, либо наличие сольватов, либо аллотропия, либо наличие аморфной формы.

Идентичность химического состава предполагает, что все кристаллические и аморфные формы данного вещества проявляют одинаковые химические свойства в растворах и расплавах, однако в твердом состоянии их физико-химические и физические свойства (растворимость, твердость, сжимаемость, плотность, температура плавления и др.), а соответственно и их реакционная способность и биодоступность, могут быть различными.

При наличии у соединения полиморфизма форма с наиболее низкой свободной энтальпией при данных температуре и давлении является термодинамически наиболее стабильной. Другие формы соединения при этом называют метастабильными. При нормальных температуре и давлении метастабильная форма может оставаться неизменной или превращаться в термодинамически более стабильную.

При существовании нескольких кристаллических форм одна из них при данных температуре и давлении является термодинамически более стабильной. Данная кристаллическая форма может образовать фазу, способную к достижению равновесия с другими твердыми фазами, жидкой и газовой фазами.

Если каждая кристаллическая форма более стабильна в данном температурном диапазоне, превращение одной формы в другую является обратимым и называется энантиотропным. Такой переход характеризуется единым равновесием и определенной температурой перехода при данном давлении. Если только одна из форм проявляет стабильность свыше пределов данного температурного диапазона, превращение является необратимым или монотропным.

Если превращение одной полиморфной формы в другую сопровождается незначительным изменением энтальпии, то в условиях in vivo эти формы легко переходят друг в друга. Поэтому замена одной полиморфной модификации на другую не приводит к существенному изменению скорости абсорбции, а биодоступность действующего вещества не претерпевает значимых изменений. Значительные различия в свободной энергии полиморфных модификаций вызывают заметные изменения биодоступности.

При кристаллизации вещества из раствора или расплава первой образуется наименее устойчивая фаза, наиболее близкая к раствору по величине свободной энергии. По этой причине метастабильные формы обладают меньшим внутренним сцеплением молекул, что отражается на их физических свойствах, в частности, в повышенной растворимости. Так как растворение является лимитирующей стадией в абсорбции действующего вещества из желудочно-кишечного тракта, метастабильные формы обладают большей биодоступностью, чем стабильные формы, и более целесообразны при получении активных фармацевтических субстанций. К одному из эффективных средств, ингибирующих переход метастабильных форм в стабильные и повышающих тем самым их устойчивость, относится использование ряда вспомогательных веществ (метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, натрия альгинат, пропиленгликольальгинат и др.).

При изменении условий кристаллизации (температура, давление, растворитель, концентрация, скорость кристаллизации, образование зародышей кристаллизации, присутствие примесей и их концентрация и т.п.) могут образовываться различные кристаллические формы или сольваты.

Для изучения полиморфизма могут быть использованы следующие методы:

- рентгеновская порошковая дифрактометрия;

- рентгеновская дифрактометрия на отдельных кристаллах;

- термический анализ (дифференциальная сканирующая калориметрия, термогравиметрия, термомикроскопия);

- микрокалориметрия;

- анализ поглощения влаги;

- оптическая и электронная микроскопия;

- ядерный магнитный резонанс в твердом теле;

- инфракрасная спектрофотометрия;

- рамановская спектрометрия;

- измерение растворимости и характеристической скорости растворения;

- измерение плотности.

Эти методы часто дополняют друг друга, поэтому при исследовании важно использовать несколько из них.

Диаграммы давление/температура и энергия/температура, основанные на аналитических данных, являются ценными инструментами для более полного понимания энергетических взаимодействий (энантиотропия, монотропия) и термодинамической стабильности отдельных модификаций полиморфного вещества.

Для исследований сольватов предпочтительны дифференциальная сканирующая калориметрия и термогравиметрия, используемые вместе с определением растворимости, характеристической скорости растворения и рентгенографией.

При исследовании гидратов для обнаружения зон относительной стабильности определяют изотермы сорбции/десорбции воды.

В общем случае гидраты меньше растворимы, чем безводные формы, подобно как и сольваты меньше растворимы в их растворителе, чем несольватированные формы.

Установление взаимосвязи кристаллической формы вещества и условиями ее получения является необходимым этапом разработки технологии производства активной фармацевтической субстанции. Незначительные изменения условий могут привести к получению субстанции с различным соотношением полиморфных форм или новых полиморфных форм.

Целенаправленное получение полиморфных форм действующих веществ осуществляют с помощью методов равновесной и неравновесной кристаллизации.

Метод равновесной кристаллизации основан на изотермическом и изоконцентрационном испарении растворителя из раствора, находящегося в равновесии с кристаллами данной полиморфной формы. Если целевым продуктом является высокотемпературная модификация вещества, то обязательное условие ее получения заключается в поддержании температуры кристаллизации выше температуры перехода высокотемпературной модификации в низкотемпературную. При получении низкотемпературной формы температуру кристаллизации поддерживают ниже температуры данного превращения, Существенное значение в методе равновесной кристаллизации имеет тип растворителя,

В методе неравновесной кристаллизации процесс осуществляют при высокой температуре кристаллизации, т.е. при значительных пересыщениях в системе. С этой целью обычно используют следующие способы:

- политермическая кристаллизация;

- замена растворителя;

- распылительная сушка;

- сублимационная сушка.

По способу политермической кристаллизации получают насыщенный раствор активной фармацевтической субстанции сначала при фиксированной температуре растворителя (как правило, повышенной), а затем резко охлаждают его до определенной температуры, выдерживая при ней некоторое время.

По способу замены растворителя получают насыщенный раствор активной фармацевтической субстанции в органическом растворителе или воде, а затем добавляют соответственно воду или органический растворитель. В результате резкого снижения растворимости вещества в водно-органической смеси из раствора выпадают кристаллы целевой формы. Порядок введения растворителя определяется растворимостью выделяемой полиморфной формы. Важным условием является также выбор температуры кристаллизации в зависимости от характера полиморфной модификации (высоко- или низкотемпературная модификация).

Способ распылительной сушки заключается в диспергировании исходного раствора в поток газотеплоносителя. В зависимости от температуры теплоносителя, скорости его подачи и типа растворителя создают определенную скорость испарения растворителя, обеспечивающую заданную степень пересыщения раствора. При указанных условиях легко образуются метастабильные модификации в монотропных системах. Однако для предотвращения установления термодинамического равновесия процесс проводят достаточно быстро, используя небольшие количества исходного раствора.

Способ сублимационной сушки основан на сублимации растворителя из предварительно замороженного раствора. Определяющее значение имеют тип растворителя, скорость замораживания, концентрация исходного раствора и условия лиофилизации.

Таким образом, при получении полиморфных форм с оптимальными терапевтическими параметрами предпочтение отдают тем методам, которые обеспечивают лучшую растворимость и способность к всасыванию, превращению и взаимодействию в организме, придают им специфическую адсорбцию в некоторых органах и тканях, а также определенную скорость и степень элиминации из организма.

203050000-2019