2.3.1.2. Требования к микробиологической чистоте лекарственных препаратов, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ для их производства (203010002-2022)

2.3.1.2. Требования к микробиологической чистоте лекарственных препаратов, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ для их производства

(в ред. решения Коллегии Евразийской экономической комиссии от 25.10.2022 N 150)

(см. текст в предыдущей редакции)

Настоящая общая фармакопейная статья определяет критерии приемлемости микробиологической чистоты лекарственных препаратов, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ для их производства.

Нестерильные лекарственные средства могут быть контаминированы микроорганизмами. Допускается лимитированное количество бактерий и грибов при отсутствии определенных видов, представляющих опасность для здоровья человека. Присутствие микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах может оказать неблагоприятное воздействие на здоровье пациента и привести к снижению терапевтической эффективности препарата. Поэтому производители должны обеспечить соответствующий уровень микробиологической чистоты лекарственных средств путем выполнения действующих руководств по надлежащей практике производства, хранения и дистрибьюции лекарственных препаратов (G x P).

Микробиологическое испытание нестерильных лекарственных препаратов проводят в соответствии с методами, приведенными в общих фармакопейных статьях 2.1.6.6. Микробиологические испытания нестерильных лекарственных средств: общее количество жизнеспособных аэробных микроорганизмов и 2.1.6.7. Микробиологические испытания нестерильных лекарственных средств на наличие отдельных видов микроорганизмов.

Для нестерильных лекарственных препаратов критерии приемлемости, основанные на подсчете общего числа аэробных микроорганизмов (ОЧМ, TAMC) и общего числа дрожжевых и плесневых грибов (ОЧГ, TYMC), приведены в таблице 2.3.1.2.-1. Критерии приемлемости устанавливают на основании отдельных результатов или на среднем значении всех подсчетов при использовании репликации (например, метод прямого посева). Результаты интерпретируют следующим образом:

- 10¹ КОЕ или не более 10¹ КОЕ - максимально допустимое число 20 КОЕ/г (мл);

- 10² КОЕ или не более 10² КОЕ - максимально допустимое число 200 КОЕ/г (мл);

- 10³ КОЕ или не более 10³ КОЕ - максимально допустимое число 2000 КОЕ/г (мл).

Таблица 2.3.1.2.-1. - Критерии приемлемости качества лекарственных препаратов по микробиологическим показателям

Категория	Способ применения или путь введения	Критерии приемлемости
1	Лекарственные препараты, к которым предъявляется требование Стерильность	Должны быть стерильными

Таблица 2.3.1.2.-1. - Продолжение

Категория	Способ применения или путь введения	Критерии приемлемости
2	- Для применения местно (на слизистую оболочку полости рта, назально, введение в наружный слуховой проход и др.) и (или) наружно (на неповрежденные и (или) поврежденные кожные покровы) За исключением тех лекарственных препаратов, которые должны быть стерильными	- Общее число аэробных микроорганизмов - не более 10² КОЕ в 1 г (мл) препарата - Общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 10¹ КОЕ в 1 г (мл) - Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г (мл) препарата - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г (мл) препарата
	- Для вагинального применения За исключением тех лекарственных препаратов, которые должны быть стерильными	- Общее число аэробных микроорганизмов - не более 10² КОЕ в 1 г (мл) препарата - Общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 10¹ КОЕ в 1 г (мл) - Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г (мл) препарата - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г (мл) препарата - Отсутствие Candida albicans в 1 г (мл)
	- Для ингаляционного применения За исключением тех лекарственных препаратов, которые должны быть стерильными	- Общее число аэробных микроорганизмов - не более 10² КОЕ в 1 г (мл) препарата - Общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 10¹ КОЕ в 1 г (мл) - Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г (мл) препарата - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г (мл) препарата - Отсутствие энтеробактерий, устойчивых к желчи, в 1 г (мл) лекарственных препаратов
	- Трансдермальные пластыри За исключением тех лекарственных препаратов, которые должны быть стерильными	- Общее число аэробных микроорганизмов - не более 10² КОЕ на 1 пластыре (включая клейкую сторону и основу) - Общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 10¹ КОЕ на 1 пластыре (включая клейкую сторону и основу) - Отсутствие Pseudomonas aeruginosa на 1 пластыре (включая клейкую сторону и основу) - Отсутствие Staphylococcus aureus на 1 пластыре (включая клейкую сторону и основу)
3А	Твердые (неводные) препараты для приема внутрь	- Общее число аэробных микроорганизмов - не более 10³ КОЕ в 1 г - Общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 10² КОЕ в 1 г - Отсутствие Escherichia coli в 1 г
	Жидкие препараты для приема внутрь	- Общее число аэробных микроорганизмов - не более 10² КОЕ в 1 г (мл) - Общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 10¹ КОЕ в 1 г (мл) - Отсутствие Escherichia coli в 1 г (мл)
	Препараты для введения ректально	- Общее число аэробных микроорганизмов - не более 10³ КОЕ в 1 г (мл) - Общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 10² КОЕ в 1 г (мл)
3Б	Для приема внутрь - из сырья природного происхождения, уровень микробной загрязненности которого невозможно снизить в процессе предварительной обработки. Требования к микробиологической чистоте растительных лекарственных препаратов приведены в общей фармакопейной статье 2.3.1.4.	- Общее число аэробных микроорганизмов - не более 10⁴ КОЕ в 1 г (мл) - Общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 10² КОЕ в 1 г (мл) - Энтеробактерий, устойчивых к желчи, - не более 10² КОЕ в 1 г (мл) - Отсутствие Escherichia coli в 1 г (мл) - Отсутствие бактерий рода Salmonella spp. в 10 г (мл) - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г (мл)

Таблица 2.3.1.2.-1. - Окончание

3В

Готовые смеси для лечебных кормов, применяемых в ветеринарии, с использованием наполнителей природного происхождения, для которых противомикробная обработка невозможна

- Общее число аэробных микроорганизмов - не более 10⁵ КОЕ в 1 г (мл)

- Общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 10⁴ КОЕ в 1 г (мл)

- Энтеробактерий, устойчивых к желчи, - не более 10⁴ КОЕ в 1 г (мл)

- Отсутствие Escherichia coli в 1 г (мл)

- Отсутствие бактерий рода Salmonella spp. в 25 г (мл)

Указание требований в виде "не более 100 КОЕ/г (мл)" или "не более 200 КОЕ/г (мл)" означает, что количество обнаруживаемых аэробных микроорганизмов и дрожжевых и плесневых грибов не должно превышать указанного числа.

При установлении нормативных требований к качеству по микробиологической чистоте отдельных лекарственных средств и составлении нормативного документа по качеству могут применяться как цифровые обозначения категорий, так и указание требований к качеству по микробиологической чистоте в соответствии со способом применения.

Для фармацевтических субстанций, используемых в производстве лекарственных препаратов (за исключением растительных фармацевтических субстанций), общее число аэробных микроорганизмов должно составлять не более 10³ КОЕ в 1 г (мл), а общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 10² КОЕ в 1 г (мл).

На основании анализа рисков производителем могут быть установлены иные критерии приемлемости качества по микробиологической чистоте фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ. При этом учитывают особенности производственного процесса и назначения лекарственного препарата, в получении которого используется фармацевтическая субстанция, а также наличие вспомогательных веществ требуемого качества (таблица 2.3.1.2.-2).

Таблица 2.3.1.2.-2. - Критерии приемлемости качества фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ для производства лекарственных препаратов по микробиологическим показателям

Категория	Фармацевтические субстанции Вспомогательные вещества	Критерии приемлемости
1.2.А.	Фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества для производства стерильных лекарственных препаратов, которые не подвергаются стерилизации	Должны быть стерильными
1.2.Б.	Фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества для производства: - стерильных лекарственных препаратов, которые подвергаются стерилизации в упаковке; - стерильных лекарственных препаратов, при производстве/изготовлении которых для обеспечения стерильности используется стерилизующая фильтрация; - нестерильных лекарственных препаратов, относящихся к категории 2	- Общее число аэробных микроорганизмов - не более 10² КОЕ в 1 г (мл) - Общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 10¹ КОЕ в 1 г (мл) - Отсутствие энтеробактерий, устойчивых к желчи, в 1 г (мл) - Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г (мл) - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г (мл)
2.2	Фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества синтетического происхождения для производства нестерильных лекарственных препаратов	- Общее число аэробных микроорганизмов - не более 10³ КОЕ в 1 г (мл) - Общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 10² КОЕ в 1 г (мл) - Отсутствие Escherichia coli в 1 г (мл)
3.2	Фармацевтические субстанции природного происхождения для производства нестерильных лекарственных препаратов. Критерии приемлемости микробиологической чистоты лекарственного растительного сырья/растительных фармацевтических субстанций приведены в общей фармакопейной статье 2.3.1.4	- Общее число аэробных микроорганизмов - не более 10⁴ КОЕ в 1 г (мл) - Общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 10² КОЕ в 1 г (мл) - Отсутствие Escherichia coli в 1 г (мл) - Отсутствие бактерий рода Salmonella в 25 г (мл) - Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г (мл) - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г (мл) - Энтеробактерий, устойчивых к желчи, не более 10² КОЕ в 1 г (мл)

Примечания к таблицам 2.3.1.2.-1 и 2.3.1.2.-2:

1. При обнаружении во время проведения испытания других патогенных бактерий, кроме указанных выше, считают, что качество лекарственных препаратов, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ не соответствует требованиям по показателю Микробиологическая чистота.

2. Для лекарственного препарата могут быть установлены другие нормы в зависимости:

- от состава лекарственного препарата и особенностей технологического процесса его производства;

- назначения лекарственного препарата (опасность варьирует в зависимости от способа применения или пути введения);

- от предполагаемого реципиента (опасность варьирует для новорожденных, детей, ослабленных людей).

Введение иных норм должно быть обосновано.

203010003-2019

4. Требования к качеству 2.3.1.3. Вирусная безопасность (203010003-2019)