3.3. СПОСОБЫ УСТАНОВЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНОГО СОДЕРЖАНИЯ РАСТВОРИТЕЛЕЙ КЛАССА 2

Применяют следующие способы расчета предельного содержания растворителей класса 2.

Способ 1: Используют допустимые нормы концентрации в ppm из таблицы 2.3.2.0.-4, которые были рассчитаны с помощью уравнения (1) исходя из предположения, что суточное потребление лекарственного средства составляет 10 г.

, (1)

где ДСВ выражается в мг/сут, а доза - в г/сут.

Эти допустимые нормы остаточных органических растворителей рассматриваются как приемлемые для всех субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов. Поэтому этот способ может быть использован, если суточная доза неизвестна или не установлена. Если содержание остаточных органических растворителей во всех вспомогательных веществах и активных фармацевтических субстанциях, входящих в состав лекарственного препарата, удовлетворяет допустимым нормам, приведенным в таблице 2.3.2.0.-4, то все эти компоненты допускается использовать в любой пропорции. Если суточная доза лекарственного средства не превышает 10 г, то никакие дальнейшие вычисления не требуются. Определение предельного содержания остаточных органических растворителей в лекарственных препаратах, которые принимаются в дозах, превышающих 10 г, должно проводиться с использованием Способа 2.

Способ 2. Нет необходимости, чтобы содержание остаточных органических растворителей в каждом компоненте лекарственного препарата соответствовало допустимым нормам, регламентированным с использованием Способа 1. Определить предельное содержание остаточного органического растворителя в лекарственном средстве можно по формуле (1), используя ДСВ (мг/сут), приведенное в таблице 2.3.2.0.-4, и известное значение максимальной суточной дозы лекарственного препарата. Такие допустимые нормы являются приемлемыми при условии, что показано снижение содержания остаточного органического растворителя до минимума, который достигается практически. Допустимые нормы должны быть реалистичными в отношении аналитической точности, производственной возможности, разумного изменения производственного процесса и соответствовать современным производственным стандартам.

Способ 2 предусматривает суммирование количеств остаточного органического растворителя, присутствующего в каждом из компонентов лекарственного препарата. Суммарное содержание растворителя в сутки должно быть меньше, чем ДСВ.

Рассмотрим использование Способа 1 и Способа 2 для расчета предельного содержания ацетонитрила в лекарственном препарате. ДСВ для ацетонитрила - 4,1 мг/сутки. Таким образом, его допустимая норма с использованием Способа 1 - 410 ppm. Максимально потребляемая масса лекарственного препарата в сутки - 5,0 г. Лекарственный препарат содержит два вспомогательных вещества. Состав лекарственного препарата и расчетное предельное содержание ацетонитрила приведены в таблице 2.3.2.0.-1.

Таблица 2.3.2.0.-1. - Состав лекарственного средства и расчетное предельное содержание ацетонитрила (пример 1)

Концентрация ацетонитрила во вспомогательном веществе 1 удовлетворяет допустимой норме, установленной с использованием Способа 1, но его концентрация в фармацевтической субстанции, вспомогательном веществе 2 и лекарственном препарате не удовлетворяет аналогично установленной норме. Тем не менее, содержание ацетонитрила в лекарственном препарате, установленное с использованием Способа 2, не превышает допустимую норму 4,1 мг/сутки и, следовательно, соответствует рекомендациям данной статьи.

Рассмотрим другой пример для ацетонитрила в качестве остаточного органического растворителя. Максимальная потребляемая масса лекарственного препарата в сутки - 5,0 г, и лекарственный препарат содержит два вспомогательных вещества. Состав лекарственного препарата и расчетное предельное содержание ацетонитрила приведены в таблице 2.3.2.0.-2.

Таблица 2.3.2.0.-2. - Состав лекарственного средства и расчетное предельное содержание ацетонитрила (пример 2)

В данном случае концентрация ацетонитрила в лекарственном препарате не удовлетворяет допустимой норме ни с использованием Способа 1, ни с использованием Способа 2. Производитель может провести испытания лекарственного препарата, чтобы определить, снижает ли процесс производства содержание ацетонитрила. Если же содержание ацетонитрила не уменьшается в процессе производства до допустимой нормы, производитель должен предпринять другие шаги для уменьшения концентрации ацетонитрила в лекарственном препарате. Если все предпринятые меры не позволяют снизить уровень содержания остаточного органического растворителя, то в исключительных случаях производитель может подготовить резюме о предпринятых усилиях, направленных на уменьшение содержания растворителя до норм данной статьи, и провести анализ "риск-польза", чтобы получить разрешение на использование лекарственного препарата, содержащего более высокий уровень остаточного органического растворителя.