Приложение 3. Методы установления допустимых норм воздействия

Приложение 3

Для оценки степени риска канцерогенных растворителей Класса 1 используют метод Гейлора-Коделла. Для установления допустимых норм воздействия экстраполяцию с использованием математических моделей следует применять только в тех случаях, когда есть достоверные данные о канцерогенности. Пределы воздействия для растворителей класса 1 могли быть определены с использованием высокого значения коэффициента корреляции (например, от 10 000 до 100 000) для определения уровня, при котором не наблюдается эффект. Обнаружение и количественное определение этих растворителей следует проводить валидированными аналитическими методиками.

Пределы воздействия для растворителей класса 2 в этой общей фармакопейной статье были установлены путем вычисления значений ДСВ согласно методикам определения допустимых норм воздействия в лекарственных средствах (Pharmacopeial Forum, ноябрь - декабрь 1989 г.) и методам, принятым IPCS для оценки риска химических веществ в отношении здоровья человека (Environmental Health Criteria 170, ВОЗ, 1994). Эти методы подобны тем, которые используют USEPA (IRIS), USFDA (Красная Книга) и др. Метод описан ниже, чтобы пояснить происхождение значений ДСВ. Чтобы использовать значения ДСВ, приведенные в таблице Раздела 4 этого документа, нет необходимости производить эти вычисления.

В экспериментах на животных значения ДСВ рассчитывают исходя из уровня, при котором эффект не наблюдается (УННЭ) или уровня, при котором наблюдается самый низкий эффект (МУНЭ) по формуле:

.

Значение ДСВ преимущественно получают на основании УННЭ. Если значения УННЭ неизвестны, могут быть использованы значения МУНЭ. Коэффициенты корреляции, предложенные здесь для экстраполяции на человека данных, полученных на животных, - это те же "коэффициенты неопределенности", которые использовались в монографии "Критерии здоровья окружающей среды" (Environmental Health Criteria 170, ВОЗ, Женева, 1994) и "коэффициенты корреляции" или "коэффициенты безопасности" - в "Pharmacopeial Forum". Во всех расчетах принимается предположение о 100% системном воздействии независимо от способа применения лекарств.

Коэффициенты корреляции:

F1 - коэффициент корреляции для расчета экстраполяции между видами;

F1 = 5 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на крысах;

F1 = 12 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на мышах;

F1 = 2 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на собаках;

F1 = 2,5 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на кроликах;

F1 = 3 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на обезьянах;

F1 = 10 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на других животных.

F1 принимает во внимание отношение площади поверхности тела к массе тела соответствующих видов животных и человека. Площадь поверхности рассчитывается следующим образом:

S = km^0,67,

где: m - масса тела;

k - константа, принята равной 10.

Массы тела, используемые в уравнении, представлены в таблице 2.3.2.0.-7.

Таблица 2.3.2.0.-7. - Значения, использованные при расчетах в данном документе

F2 - коэффициент 10, учитывающий индивидуальную изменчивость. Коэффициент, равный 10, обычно принимают для всех органических растворителей и используют в данной общей фармакопейной статье.

F3 - переменный коэффициент для расчета в исследованиях токсичности при кратковременных воздействиях.

F3 = 1 для испытаний, которые длятся, по меньшей мере, в течение периода, равного половине продолжительности жизни животных (1 год для грызунов и кроликов; 7 лет для собак, котов и обезьян).

F3 = 1 для репродуктивных (воспроизводительных) испытаний, которые охватывают весь период органогенеза,

F3 = 2 для испытаний в течение 6 месяцев на грызунах, или 3,5 лет - не на грызунах.

F3 = 5 для 3-х месячных испытаний на грызунах, или 2-х летних - не на грызунах.

F3 = 10 для испытаний более короткой продолжительности.

Для всех промежуточных испытаний необходимо использовать более высокий коэффициент (например, для 9-месячных испытаний на грызунах используется коэффициент = 2).

F4 - коэффициент, который может применяться при высокой токсичности растворителя, например, негенотоксичной канцерогенности, нейротоксичности или тератогенности. В испытаниях репродуктивной токсичности используются следующие коэффициенты:

F4 = 1 для эмбриональной токсичности, связанной с материнской токсичностью (интоксикацией);

F4 = 5 для эмбриональной токсичности (интоксикацией), не связанной с материнской;

F4 = 5 для тератогенного эффекта, связанного с материнской интоксикацией;

F4 = 10 для тератогенного эффекта, не связанного с материнской интоксикацией.

F5 - переменный коэффициент, который может применяться, если УННЭ (уровень, не вызывающий эффекта) не был установлен. Когда доступны только данные уровня МУНЭ (уровень, вызывающий минимальный эффект) то, в зависимости от уровня токсичности, может использоваться коэффициент вплоть до 10.

Допускается, что масса тела взрослого человека любого пола равна 50 кг. Эта относительно небольшая величина обеспечивает дополнительный коэффициент безопасности стандартной массе человека 60 или 70 кг, который часто используется в таких вычислениях. Известно, что многие взрослые пациенты весят менее 50 кг, поэтому в этом случае при определении ДСВ используются другие коэффициенты. Если лекарственное средство, содержащее растворитель, предназначено для педиатрии, то необходимо сделать корректировку на более меньшую массу тела.

Как пример применения этого уравнения рассмотрим испытание токсичности ацетонитрила на мышах. Установлено, что значение УННЭ - 50,7 мг/(кг·сут). ДСВ для ацетонитрила при этом рассчитывали следующим образом:

.

В этом примере:

F1 = 12, учитывает экстраполяцию на человека данных, полученных при исследованиях на мышах;

F2 = 10, учитывает индивидуальную изменчивость;

F3 = 5, так как продолжительность испытаний составила только 13 недель;

F4 = 1, так как с серьезной токсичностью не сталкивались;

F5 = 1, так как был определен уровень, не вызывающий эффекта.

Для перерасчета концентраций газов, используемых в дыхательных (ингаляторных) испытаниях из ppm в мг/л или мг/м³, использовали уравнение для идеального газа: PV = nRT. Рассмотрим в качестве примера испытание репродуктивной токсичности крысы в результате вдыхания четыреххлористого углерода (М.м. 153,84), описанное в Pharmeuropa, т. 9, N 1, Дополнение, апрель 1997, стр. S9.

.

Для перевода в мг/м³ используют отношение 1000 л = 1 м³.

203030000-2019