2.4. Инструментальные диагностические исследования

- С целью верификации наличия и степени выраженности жировой инфильтрации печени и портальной гипертензии рекомендовано инструментальное обследование: ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, а при недостаточной информативности УЗИ - выполнение других инструментальных методик, перечисленных ниже. УЗИ является скриниговым методом выявления стеатоза печени при подозрении на НАЖБП. Наличие признаков стеатоза печени по данным УЗИ после исключения других причин его развития позволяет установить диагноз НАЖБП [2, 33, 36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Среди визуальных методов диагностики НАЖБП наибольшее распространение в виду своей доступности получило УЗИ печени, дающее возможность с высокой чувствительностью и специфичностью выявить стеатоз в печени и оценивать изменения в динамике.

Основные ультразвуковые признаки стеатоза печени:

- дистальное затухание эхосигнала;

- диффузная гиперэхогенность печени ("яркая белая печень");

- увеличение эхогенности печени по сравнению с почками;

- нечеткость и обеднение сосудистого рисунка.

Наличие признаков стеатоза по данным УЗИ при неизменных лабораторных тестах и исключении других этиологий стеатоза является достаточным критерием для постановки диагноза НАЖБП, поскольку результаты биохимического анализа крови общетерапевтического не всегда отражают наличие или отсутствие стеатоза печени и/или НАСГ.

- При необходимости дополнительного подтверждения наличия избытка жира в печени и наличия материально-технической базы рекомендуется использование современной высокопольной МРТ органов брюшной полости или протонной магнитно-резонансной спектроскопии (МР-спектроскопии) [33, 36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: преимуществами МРТ являются: высокая тканевая контрастность изображения за счет выгодного соотношения сигнал-шум, возможность получения целостного изображения органа в любой проекции, большие ресурсы программного обеспечения, используемые для дифференциальной диагностики. МР-спектроскопия - единственный метод, позволяющий количественно неинвазивно точно оценить количество ТГ в печени. Ограничения применения данного метода обусловлены малой его доступностью и дороговизной.

- Компьютерная томография печени имеет малую специфичность в отношении жировой инфильтрации печени, поэтому не рекомендуется для широкого использования именно для диагностики НАЖБП, но рекомендована при подозрении на новообразование печени [33].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Исследования последних лет показали низкую специфичность визуализации избытка жировых отложений в печени. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография печени может применяться в случае недоступности МРТ и необходимости дополнительного обследования в неясных случаях. Основные признаки стеатоза печени по данным КТ:

- снижение рентгеноплотности печени до 3 - 5 единиц (норма 50 - 75 единиц);

- рентгеноплотность печени при стеатозе меньше рентгеноплотности селезенки;

- внутрипеченочные сосуды (воротная, нижняя полая вена) визуализируются, как более плотные структуры по сравнению с печеночной тканью;

- для очаговой жировой инфильтрации характерно пересечение нормальными кровеносными сосудами печени зон пониженной рентгеноконтрастности.

- Оценка контролируемого параметра затухания ультразвука (КПЗУ) рекомендована как дополнительный метод, пациентам с НАЖБП для уточнения степени выраженности стеатоза [39]. Наиболее высокая диагностическая значимость оценки КПЗУ продемонстрирована при определении стеатоза печени первой и третьей степени.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: согласно данным метаанализа 9 крупных РКИ КПЗУ обладает хорошей чувствительностью и специфичностью для выявления стеатоза печени различной выраженности [39].

- Для выявления групп риска пациентов с прогрессирующим течением НАЖБП (наличием фиброза) рекомендовано использовать расчетные индексы: как непатентованные (FIB-4, NAFLD, fibrosis score, BARD и другие), так и патентованные (Фибротест и другие) формулы. Наибольшую диагностическую точность из непатентованных методов имеет FIB-4 [181].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: для выявления групп высокого риска прогрессирования НАСГ с фиброзом используется ряд формул, основанных на простейших и доступных для определениях в рутинной практике показателей (ИМТ, пол, наличие толерантности к глюкозе или сахарного диабета, скрининговые сывороточные показатели). Наибольшую популярность в мире получили:

- Шкала NFS (Nonalcoholic Fatty Liver Disease Fibrosis Score), онлайн калькулятор http://nafldscore.com. Метод разработан в 2007 г. группой ученых во главе с P. Angulo и основан на анализе возраста, уровня глюкозы в крови, ИМТ, количества тромбоцитов, уровня альбумина и соотношения АСТ/АЛТ. Значение индекса менее -1,455 с чувствительностью 90% и специфичностью 60% свидетельствует о минимальной вероятности фиброза F3 и F4, тогда как значение более 0,676 (чувствительность 67% и специфичность 97%) указывает на наличие выраженного фиброза печени. Значения в интервале от -1,455 до 0,675 являются неопределенными (так называемая серая зона) [216]. Расчетная формула определения индекса фиброза печени по шкале NFS представлена в Приложении Г2.

Рекомендации по лечению и диагностике НАЖБП под эгидой Американской гастроэнтерологической ассоциации, Американской ассоциации по изучению заболеваний печени и Американской коллегии гастроэнтерологов подтверждают клиническую значимость шкалы NFS для скрининга фиброза среди пациентов с НАЖБП. Основным недостатком этого показателя является то, что большая доля пациентов попадают в "серую зону" и не могут быть классифицированы как имеющие высокую или низкую вероятность фиброза.

- Индекс FIB-4, онлайн калькулятор https://www.hepatitisc.uw.edu/page/clinical-calculators/fib-4. Изначально данный показатель использовался для установления стадии фиброза у пациентов с хроническим вирусным гепатитом C, позже анализ данного индекса стали применять и при НАЖБП. При расчете FIB-4 оцениваются возраст, количество тромбоцитов, уровень АЛТ и АСТ. При значении индекса FIB-4 >= 2,67 с достоверностью 80% можно утверждать о наличии выраженного фиброза, при уровне FIB-4 <= 1,30 с достоверностью 90% - об отсутствии значимого фиброза. Интервал значений индекса FIB-4 от 1,3 до 2,67 попадает в "слепую зону", что не позволяет отнести его к универсальным методам оценки фиброза при НАЖБП [217]. Расчетная формула определения индекса фиброза печени FIB-4 представлена в Приложении Г3.

- Шкала HAIR (англ. Hypertension, ALT and Insulin Resistance) позволяет прогнозировать НАЖБП у пациентов с морбидным ожирением (индекс массы тела [ИМТ] не менее 35 кг/м2). Метод основан на оценке трех показателей: наличия артериальной гипертензии (АГ) - 1 балл; аланинаминотрансфераза (АЛТ) более 40 Ед/л - 1 балл; индекс резистентности к инсулину более 5,0 - 1 балл. Наличие минимум двух параметров имеет высокую диагностическую чувствительность (80%) и специфичность (89%) для НАЖБП. Наличие всех трех факторов позволяет говорить о наличии НАЖБП [218]. Шкала представлена в приложении Г7.

- Индекс стеатоза печени FLI (англ. Fatty Liver Index) признан суррогатным маркером НАЖБП и включает оценку уровня триглицеридов (ТГ) и ГГТ в плазме крови, ИМТ и ОТ. Формула для расчета индекса включает сложные логарифмические вычисления, поэтому для удобства можно использовать компьютерные калькуляторы (например, https://www.mdapp.co/fatty-liver-index-fli-calculator-356/). Значение FLI менее 30 исключает (чувствительность метода 87%), а показатель не менее 60 свидетельствует о наличии стеатоза печени (специфичность 86%). Кроме того, у пациентов с МС выявлены корреляции между значением FLI и толщиной эпикардиального жира (r = 0,52; p = 0,0001), а также показателями ремоделирования миокарда - толщиной задней стенки левого желудочка (ЛЖ) (r = 0,34; p = 0,004), толщиной межжелудочковой перегородки (r = 0,28; p = 0,017), массой миокарда ЛЖ (r = 0,48; p = 0,0001). Расчетная формула определения индекса стеатоза печени FLI представлена в приложении Г4.

- Nash Test, в рамках которого анализируются следующие показатели: возраст, пол, рост, масса тела, уровень ТГ, общего холестерина, альфа-2-макроглобулина, аполипопротеина-A1, гаптоглобина, ГГТ, АЛТ, АСТ и общего билирубина в сыворотке крови. При расчете алгоритма, включающего вышеперечисленные показатели, можно говорить об отсутствии неалкогольного стеатогепатита, вероятном присутствии и достоверном стеатогепатите. Шкала представлена в приложении Г12.

- Шкала BARD (англ. BMI, AST/ALT Ratio, and Diabetes Score) включает анализ суммы баллов трех показателей:

- соотношение АСТ/АЛТ не менее 0,8 - 2 баллов;

- ИМТ >= 28 кг/м2 - 1 балл;

- наличие СД 2-го типа - 1 балл.

Количество баллов 0 - 1 с высокой вероятностью свидетельствует об отсутствии выраженного фиброза печени (прогностическая ценность отрицательного результата 96%). Наличие 2 баллов и более свидетельствует о минимальной (ОШ = 17) вероятности III - IV стадии фиброза [220]. Шкала представлена в приложении Г8.

- Шкала BAAT включает анализ четырех компонентов, выраженных в баллах, и позволяет исключить наличие фиброза при НАЖБП:

- ИМТ >= 28 кг/м2 - 1 балл;

- возраст не моложе 50 лет - 1 балл;

- уровень АЛТ в 2 раза и более превышает верхнюю границу нормы - 1 балл;

- ТГ >= 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) - 1 балл.

Значение 0 - 1 свидетельствует о минимальной вероятности фиброза F3 и F4, не менее 2 - о фиброзе F3 и F4, имеет 100% отрицательное прогностическое значение в отношении септального фиброза или цирроза печени (100% чувствительность и 46% специфичность) [221]. Шкала представлена в приложении Г9.

- Индекс APRI включает только два параметра АСТ и количество тромбоцитов.

Если показатель не более 0,5 - вероятность фиброза печени низка (отрицательное прогностическое значение 83%), если показатель превышает 1,5, с высокой вероятностью можно говорить о фиброзе печени (положительное прогностическое значение 68,4%). Промежуточный результат (от 0,5 до 1,5) соответствует "серой зоне". Достоверность указанного метода не очень высока, но тест позволяет предположить выраженный фиброз печени и цирроз, не прибегая к биопсии печени [222, 223]. Расчетная формула индекса APRI представлена в Приложении Г5.

- Шкала CDS (англ.: cirrhosis discriminant score) анализирует уровень тромбоцитов в крови, отношение АЛТ/АСТ и показатель свертываемости крови (МНО), значения полученных показателей выражаются в баллах:

- уровень тромбоцитов более 340 109/л - 0 баллов; 280 - 339 109/л - 1 балл; 220 - 279 109/л - 2 балла; 160 - 219 109/л - 3 балла; 100 - 159 109/л - 4 балла; 40 - 99 109/л - 5 баллов; менее 40 - 109/л - 6 баллов;

- соотношение АЛТ/АСТ более 1,7 - 0 баллов; 1,2 - 1,7 - 1 балл; 0,6 - 1,19 - 2 балла; менее 0,6 - 3 балла;

- МНО менее 1,1 - 0 баллов; 1,1 - 1,4 - 1 балл; более 1,4 - 2 балла.

Итоговая величина варьирует от 0 до 11 баллов. При общем балле CDS не менее 8 можно говорить о наличии выраженного фиброза (чувствительность 46% и специфичность 98%). Лица, у которых количество баллов по CDS не более 7, попадают в "серую зону" [224]. Шкала представлена в приложении Г10.

- Шкала ELF (англ.: European Liver Fibrosis Test). В формулу для ее расчета входят значения уровней следующих белков сыворотки крови: гиалуроновой кислоты, тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (TIMP-1) и аминоконцевого пропептида проколлагена типа III (P3NP). Значение AUROC для обнаружения прогрессирующего фиброза с помощью данного теста равнялось 0,90; чувствительность и специфичность составили 89 и 96% соответственно. С высокой точностью фиброз печени можно исключить при ELF = -1,455 (отрицательное прогностическое значение 98%). ELF >= 0,676 свидетельствует о наличии выраженного фиброза (положительное прогностическое значение 80%) [225]. Шкала представлена в приложении Г6.

- Соотношение АСТ/АЛТ. Как правило, у пациентов с НАЖБП уровень АЛТ в плазме крови выше, чем АСТ, однако при выраженном фиброзе соотношение АСТ/АЛТ превышает. Оценка этого показателя служит простейшей моделью анализа выраженности фиброза. Несмотря на свою простоту, это соотношение имеет хорошую отрицательную прогностическую ценность и может быть использовано для исключения наличия фиброза. Соотношение АСТ/АЛТ используется в ряде многокомпонентных моделей прогнозирования НАЖБП [226].

Сравнительные исследования показали, что наибольшую диагностическую точность при НАЖБП имеет формула FIB-4 с порогом выявления 1,30, что особенно важно при динамическом наблюдении [41, 42].

В РФ преимущественно применяется панель Фибротест, дающая возможность определения сывороточных маркеров фиброза ( [АМГ], гаптоглобин, аполипопротеин A1 [ApoA1], ГГТП, общий билирубин) с последующим расчетом индекса фиброза по специальной формуле. Тест имеет высокую надежность при выраженных стадиях фиброза - прогностическая ценность отрицательного (NPV - negative predictive value) и положительного (PPV - positive predictive value) результата составляет 90 и 70% соответственно. Фибротест неэффективен при синдроме Жильбера, высоких цифрах цитолиза и пр., высокой концентрации ЛПВП.

Комплексный тест "ФиброМакс", который включает в себя определение активности процесса - "АктиТест", стадию фиброза - "ФиброТест", отражает степень выраженности стеатоза - "СтеатоТест" и воспаления (стеатогепатита) - "НэшТест". По ряду биохимических показателей, с учетом пола, возраста, роста и веса пациента, на основании математического анализа производится расчет индекса, соответствующего той или иной шкале. Другой патентованный метод Fibro Original European Liver Fibrosis (OELF) test (чувствительность 90%) включает ряд показателей: возраст, уровень тканевого ингибитора металлопротеиназы-1, концентрация гиалуроновой кислоты, концентрация N-терминального пропептида коллагена III типа.

Важно учитывать, что все сывороточные биомаркеры более надежны для выявления цирроза печени и выраженного фиброза, нежели ранних стадий НАЖБП [43].

- Для исключения поздних стадий заболевания у пациентов с НАЖБП и установления ориентировочной стадии фиброза печени рекомендуется транзиентная эластометрия печени - измерение эластичности печеночной ткани, основанное на оценке жесткости нормальной и патологически измененной ткани органа [182].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Транзиентная эластография печени (ТЭ) - неинвазивный стандарт для измерения эластичности печени. Определяет эластичность ткани печени и используется для выявления и косвенной оценки степени фиброза.

Наиболее высокая диагностическая точность метода наблюдается при выраженных стадиях фиброза. Недостатком метода является отсутствие возможности оценки выраженности некровоспалительного процесса, неинформативность у пациентов с избыточной массой тела (требует применение XL датчика), искажение значения результатов у пациентов с активным воспалением, невозможность оценки состояния печени на стадиях стеатоза, стеатогепатита и ранних стадиях фиброза.

ТЭ лучше выявляет цирротические изменения печени, менее информативна при фиброзе, и поэтому ее скорее используют с целью исключения цирроза (прогностическая ценность отрицательного результата более 90%) [43 - 48].

- Эластография сдвиговой волны рекомендована для определения выраженности фиброза и исключения ЦП как альтернатива ТЭ [181].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Альтернативой методу транзиентной эластометрии является метод ультразвуковой эластографии сдвиговой волной (ЭСВ) с эластометрией. Использование метода ЭСВ с эластометрией объясняется возможностью измерения деформации в тканях по скорости сдвиговой волны, возбуждаемой фокусированным ультразвуком. ТЭ и ЭСВ с эластометрией должны рассматриваться и как универсальный способ оценки фиброза печени и как инструмент динамического мониторинга за состоянием печени. Информативность показателей, полученных при ЭСВ с эластометрией, сопоставима с морфологической стадией фиброза печени по шкале Метавир (Приложение Г14), с чувствительностью и специфичностью ЭСВ в определении стадий: >= F2 - 97,1%, 77,4%; >= F3 - 88,3%, 92,5%; F4 - 95,6%, 89,1%) [49 - 53].

- Рекомендовано комбинированное применение неинвазивных биомаркеров и эластометрии печени в целях повышения достоверность получаемых результатов [36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)

- Магнитно-резонансная эластография не рекомендуется для рутинного использования в клинической практике в связи с высокой стоимостью [181].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- В случаях, когда другие методы диагностики не дают возможности убедительно верифицировать заболевание, либо его прогрессирующее течение, рекомендуется проведение чрескожной (пункционной) биопсии печени с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала печени [36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Биопсия печени является "золотым стандартом" диагностики НАЖБП и единственным достоверным методом выявления стеатогепатита, позволяя оценить визуально и количественно степень выраженности стеатоза, воспаления и фиброза, а также в ряде случаев выявить специфические признаки патологии печени, связанной с другими причинами (лекарственные поражения печени, гемохроматоз, гепатоцеребральная дистрофия и т.п.) [35].

- Биопсия печени с целью дифференциальной диагностики рекомендуется в случае невозможности другими методами исключить наличие конкурирующих этиологических факторов и сопутствующих хронических заболеваний печени, при подозрении на НАЖБП в сочетании с устойчивым выраженным увеличении содержания железа и сывороточного ферритина на фоне гомозиготной или гетерозиготной мутации С282У в гене HFE [36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)

- Биопсия печени не рекомендуется лицам с НАЖБП со стеатозом, выявленным при инструментальном обследовании, в случае отсутствия признаков или симптомов печеночного заболевания, нормальных биохимических показателях и отсутствии признаков прогрессирующего течения (фиброза) по данным неинвазивных методов (биомаркеры, эластография) [36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)

- Биопсия печени не рекомендуется пациентам с установленным НАЖБП в рутинном обследовании для динамического наблюдения [2, 33, 36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)