3.3. Паллиативная химиотерапия

- Пациентам со злокачественными опухолями толстой кишки рекомендуется проведение противоопухолевой лекарственной терапии в соответствии с общими принципами, изложенными в "Практических рекомендациях по общим вопросам проведения противоопухолевой лекарственной терапии" Российского общества клинической онкологии [165].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- У пациентов с нерезектабельными метастазами и малосимптомной первичной опухолью рекомендуется не удалять первичную опухоль [142].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: по результатам проспективного рандомизированного исследования, удаление бессимптомной первичной опухоли при нерезектабельных метастазах не улучшает ни выживаемость без прогрессирования, ни общую выживаемость, однако ухудшает переносимость химиотерапии.

- Рекомендуется у отдельных пациентов с малосимптомным процессом (в объективном состоянии, оцениваемом в 0 - 1 балл по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (приложение Г4)) при невозможности назначения в терапии 1-й линии иринотекана** или оксалиплатина** назначать в качестве 1-й линии монотерапию аналогами пиримидина с добавлением или без добавления таргетных препаратов в зависимости от мутационного статуса и локализации первичной опухоли (табл. 4). При прогрессировании заболевания рекомендуется рассмотреть возможность добавления к режиму оксалиплатина**, а в 3-й линии - иринотекана** в редуцированных дозах [16, 76 - 78].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Таблица 4. Режимы применения аналогов пиримидина в лечении колоректального рака

- Пациентам с удовлетворительным соматическим статусом рекомендуются и другие возможные варианты 1-й линии химиотерапии - применение двойных комбинаций препаратов FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI, FOLFOXIRI (расшифровка схем представлена в табл. 3 - 6) на протяжении не менее 3 - 4 мес с последующей возможной поддерживающей терапией аналогами пиримидина [16, 79].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: терапия оксалиплатином** в монорежиме малоэффективна, он должен применяться в комбинации с аналогами пиримидина. С целью профилактики фебрильной нейтропении при применении режима FOLFOXIRI возможно назначение филграстима** в дозе 5 мкг/кг п/к через 24 часа после завершения химиотерапии до восстановления показателей нейтрофилов, или пэгфилграстима** - 6 мг п/к, или эмпэгфилграстима** - 7,5 мг п/к и через 24 часа после окончания химиотерапии 1 раз в 15 дней [201].

- У пациентов с клинически значимыми симптомами заболевания (ECOG 1 - 2) и обширной диссеминацией рекомендуется использование в 1-й линии двойных комбинаций препаратов (FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI) на протяжении не менее 3 - 4 мес с последующей возможной поддерживающей терапией аналогами пиримидина [16, 79].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: если после 1-й линии терапии опухолевый процесс прогрессирует, 2-я линия терапии может быть назначена пациентам с удовлетворительным общим статусом (<= 2 балла по шкале ECOG). При резистентности к режиму FOLFOX (XELOX) в качестве 2-й линии обычно назначают режим FOLFIRI/XELIRI или монотерапию иринотеканом**, при резистентности к иринотекану** в 1-й линии в режиме FOLFIRI/XELIRI - FOLFOX/XELOX (см. табл. 3, 5) [80]. В случае химиорезистентной опухоли (если заболевание прогрессирует в ходе терапии или в ближайшее время после окончания терапии с включением иринотекана**, оксалиплатина** и аналогов пиримидина) проведение дальнейшей химиотерапии не показано (может быть рассмотрена возможность проведения таргетной терапии). Если прогрессирование заболевания наблюдается в ходе адъювантной химиотерапии или в течение 12 мес после нее, оптимальным вариантом 1-й линии терапии будет режим с применением иринотекана** (FOLFIRI/XELIRI), который, по данным поданализов рандомизированных исследований, дает лучшие результаты в сравнении с режимом FOLFOX или FOLFOXIRI. При прогрессировании на фоне или после терапии 1-й линии по схеме FOLFOXIRI оптимальным режимом 2-й линии является FOLFIRI. При хорошем соматическом статусе возможно рассмотреть и повторное назначение режима FOLFOXIRI.

- У пациентов с MSI-H в 1-й линии рекомендуется назначить пембролизумаб** в монорежиме или комбинацию ипилимумаба** с ниволумабом** [137, 138].

Уровень убедительности рекомендаций для пембролизумаба - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Уровень убедительности рекомендаций для комбинации ниволумаба и ипилимумаба - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: у пациентов с мутацией в гене KRAS пембролизумаб** в монорежиме был менее эффективен в 1-й линии, чем у пациентов без мутаций; при применении ипилимумаба** с ниволумабом** данной тенденции отмечено не было. Ввиду риска раннего прогрессирования при монотерапии рака толстой кишки анти-PD1-антителами у пациентов с большим объемом опухолевого поражения следует рассмотреть возможность назначения комбинации режима FOLFOX/XELOX с пембролизумабом** или ниволумабом**. Эффективность комбинации FOLFOX/XELOX с анти-PD1-антителами в 1-й линии продемонстрирована в рандомизированных исследованиях III фазы при распространенном раке желудка [204]. При отсутствии прогрессирования возможно прекратить лечение после 1 года терапии анти-PD1-атителами [167].

Таблица 5. Режимы с применением иринотекана**, таргетных препаратов и иммунопрепаратов в лечении колоректального рака

--------------------------------

<*> Режим характеризуется более высокой, чем FOLFIRI, частотой развития диареи.

Примечание: возможность проведения химиотерапии в сочетании с таргетной терапией в соответствии с рекомендациями определяется доступностью лекарственных препаратов.

- Ослабленным пациентам с оценкой состояния > 2 баллов по шкале ECOG рекомендуется малотоксичная монохимиотерапия аналогами пиримидина с добавлением или без добавления таргетной терапии в зависимости от мутационного статуса и локализации первичной опухоли или симптоматическая терапия; пациентам с MSI-H можно назначить пембролизумаб** или ниволумаб** в монорежиме или комбинацию ипилимумаба** с ниволумабом** [16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется к режимам химиотерапии на основе иринотекана**, оксалиплатина**, фторурацила** и капецитабина** при неоперабельном генерализованном раке толстой кишки рассмотреть возможность добавления МКА: бевацизумаба**, цетуксимаба** или панитумумаба**, что увеличивает продолжительность жизни [16, 81, 117].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: в режиме монотерапии бевацизумаб** малоэффективен. Рекомендуется продолжение терапии бевацизумабом** с аналогами пиримидина до прогрессирования заболевания. В случае, когда результат мутационного анализа задерживается, возможно начинать химиотерапию, а в дальнейшем, при получении результата, добавлять таргетный препарат со 2 - 4-го курса. В случае прогрессирования возможно продолжение применения бевацизумаба** со сменой режима. На сегодняшний день неизвестны клинические или молекулярные факторы, предсказывающие эффективность бевацизумаба**. Наибольшую активность бевацизумаб** демонстрирует в 1-й и 2-й линиях терапии; добавление бевацизумаба** к режимам на основе оксалиплатина** или иринотекана** во 2-й линии лечения достоверно увеличивает продолжительность жизни. Во 2-й линии терапии возможно назначение других антиангиогенных МКА - афлиберцепта** или рамуцирумаба** [170], которые применяются только в сочетании с режимом FOLFIRI. При развитии значимой токсичности возможно продолжать терапию афлиберцептом** или рамуцирумабом** или в сочетании с режимом De Gramont или иринотеканом**. В отличие от бевацизумаба* при неоперабельных метастазах цетуксимаб* или панитумумаб** активны как в режиме монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, но лишь у пациентов с отсутствием мутации в генах RAS и BRAF и при локализации первичной опухоли в левых отделах толстой кишки. Цетуксимаб** и панитумумаб** не должны применяться с капецитабином*, режимами FLOX, XELOX. Самостоятельная активность цетуксимаба* и панитумумаба** позволяет рекомендовать их применение в режиме монотерапии в качестве 3 - 4-й линии. На поздних линиях возможно применение панитумумаба** или цетуксимаба** и в случае правосторонней локализации первичной опухоли при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF. Совместное применение бевацизумаба** и цетуксимаба** или панитумумаба** ухудшает результаты лечения и не рекомендуется.

Цели паллиативной химиотерапии - увеличение продолжительности жизни, уменьшение выраженности симптомов болезни и улучшение качества жизни. Пациенты, получившие все 3 активных химиопрепарата (иринотекан**, оксалиплатин** и аналоги пиримидина), имеют достоверно продолжительность жизни. При этом неважно, за сколько линий терапии это удается реализовать. До сих пор неясна оптимальная продолжительность 1-й линии терапии. Возможные варианты:

1) непрерывная терапия до прогрессирования заболевания или развития неприемлемых токсических явлений;

2) проведение лечения на протяжении не менее чем 6 мес с последующим наблюдением;

3) применение двойной комбинации в течение не менее чем 3 - 4 мес с последующей поддержкой аналогами пиримидина (стратегия поддерживающей терапии имеет преимущества перед полным прекращением лечения). В случае применения комбинации химиотерапии с бевацизумабом** поддерживающая терапия бевацизумабом** и аналогами пиримидина должна проводиться до появления признаков прогрессирования болезни или развития неприемлемых токсических явлений. При использовании комбинации химиотерапии с цетуксимабом** или панитумумабом** также рекомендуется поддерживающая терапия комбинацией инфузий кальция фолината**, фторурацила** и цетуксимаба** или панитумумаба** или монотерапия МКА до прогрессирования заболевания [26].

На выживаемость пациентов влияет и последовательность назначения таргетной терапии. Так, если в 1-й линии терапии был назначен бевацизумаб**, то во 2-й линии оптимально продолжать антиангиогенную терапию даже при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF, что дает преимущество в отношении выживаемости в сравнении с таковой у пациентов, которым во 2-й линии назначали цетуксимаб** или панитумумаб** [151, 152]. Если в 1-й линии был назначен цетуксимаб или панитумумаб, во 2-й линии оптимально использовать схемы с включением бевацизумаба**, или афлиберцепта**, или рамуцирумаба**. Продолжение применения цетуксимаба** или панитумумаба** при прогрессировании не улучшает показатели выживаемости пациентов даже при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF [153].

- У пациентов с прогрессированием заболевания при применении оксалиплатина*, иринотекана* и аналогов пиримидина, бевацизумаба** и цетуксимаба** или панитумумаба** (для последний двух препаратов - при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF) рекомендовано назначение регорафениба** [214].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: исследования показали, что возможно проводить терапию #регорафенибом** в режиме 80 мг в сутки внутрь в 1-ю неделю, 120 мг в сутки внутрь во 2-ю неделю, 160 мг в сутки внутрь в 3-ю неделю, затем 1 нед перерыва. Эскалация дозы возможна только при удовлетворительной переносимости препарата.

Во 2-й и последующих линиях терапии при наличии в опухоли MSI-H рекомендована, если ранее не проводилась, монотерапия ниволумабом** или пембролизумабом** в монорежиме или комбинацией ниволумаба** и ипилимумаба**. Последний вариант характеризуется большей частотой получения объективного ответа, однако данные о сравнении отдаленных параметров выживаемости в научной литературе не представлены [82 - 84]. При отсутствии прогрессирования возможно прекратить лечение после 1 года терапии анти-PD1-атителами [167].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- В 3-й и последующих линиях терапии при гиперэкспрессии или амплификации гена Her-2/neu и отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF рекомендовано назначение комбинаций #трастузумаба** и #лапатиниба** или #трастузумаба** и #пертузумаба** (табл. 5) [132, 133].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- В 3-й и последующих линиях терапии рекомендовано повторное назначение режимов химиотерапии с добавлением или без добавления таргетной терапии, которые были эффективны в ранее проведенных линиях лечения [154, 215].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется при мутациях в гене BRAF в качестве 1-й линии при удовлетворительном состоянии пациента и при отсутствии противопоказаний назначать режим FOLFOXIRI или FOLFOX в комбинации с применением МКА бевацизумаба** [58, 155].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: применение режима FOLFOXIRI с бевацизумабом определяет большую частоту объективных эффектов, но не увеличивает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость в сравнении с двойными комбинациями с бевацизумабом. При прогрессировании заболевания в ходе 1-й линии терапии при мутации в гене BRAF возможно назначение режима FOLFIRI с использованием афлиберцепта*/бевацизумаба*/рамуцирумаба** [85] или комбинации цетуксимаба** или панитумумаба** с #вемурафенибом*/#дабрафенибом* и #траметинибом** [86, 87] (табл. 6). В случае невозможности назначения химиотерапии в первой линии терапии при мутации в гене BRAF возможно рассмотреть терапию комбинацией цетуксимаба** или панитумумаба** с #вемурафенибом*/#дабрафенибом*, с #траметинибом** или без него. При сочетании мутации в гене BRAF и MSI-H предпочтение отдается иммунотерапии - комбинации ипилимумаба** с ниволумабом** или пембролизумабу**/ниволумабу** в монорежиме.

- Длительные (свыше 6 часов) инфузии фторурацила** рекомендовано проводить через центральный венозный доступ с использованием инфузоматов [88].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Таблица 6. Режимы применения препаратов во 2-й и последующих линиях терапии колоректального рака с мутацией в гене BRAF

Примечание: возможность проведения химиотерапии в сочетании с таргетной терапией в соответствии с рекомендациями определяется доступностью лекарственных препаратов.