3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендациях, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем в конкретной клинической ситуации оно определяется инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с учетом описанных в инструкциях мер предосторожности; также возможна коррекция доз в зависимости от состояния пациента.

- Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения больных раком ободочной кишки или ректосигмоидного отдела толстой кишки [16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: по показаниям дополнительно проводится адъювантная/неоадъювантная химиотерапия.

- При раннем раке ободочной кишки 0 - I стадии (Tis - T1sm1N0M0) рекомендуется рассмотреть возможность применения высокоэффективных органосохраняющих и функционально-щадящих способов лечения (эндоскопическая резекция слизистой оболочки с диссекцией в подслизистом слое) [43, 44].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: при определении тактики лечения следует учитывать прогностические факторы. Предпочтение следует отдавать методике эндоскопической подслизистой диссекции [42]. При выявлении после эндоскопического удаления факторов неблагоприятного прогноза выполняют резекцию соответствующего участка ободочной кишки.

Факторы неблагоприятного прогноза:

- стадия >= G3,

- поражение краев резекции,

- лимфатическая, сосудистая или периневральная инвазия,

- IV уровень инвазии (вовлечение подслизистой оболочки толстой кишки), > pT1sm1.

Эндоскопическая резекция слизистой оболочки допускается при инвазивных формах рака ободочной кишки (уровни I - III по классификации Haggitt) при отсутствии факторов неблагоприятного прогноза. Выявление по данным патолого-анатомического исследования биопсийного материала низкой степени дифференцировки опухоли и/или определение при эндоскопическом исследовании уровня IV по классификации Haggitt и/или глубины инвазии > uT1sm1 (при эндоскопическом УЗИ) является абсолютным противопоказанием к выполнению эндоскопической резекции слизистой оболочки (требуется удаление сегмента кишки). Наличие инвазивного рака в полипах на широком основании (>= T1sm1) приравнивается к уровню IV по классификации Haggitt и требует резекции соответствующего участка ободочной кишки. Остальные факторы неблагоприятного прогноза (поражение краев резекции, лимфатическая, сосудистая, периневральная инвазия) определяются после эндоскопической резекции. При их выявлении осуществляют дополнительную резекцию соответствующего сегмента кишки. Адъювантная терапия не проводится [45].

- При резектабельном локализованном и местно-распространенном раке ободочной кишки I - III стадий (T1sm2 - 4N0 - 2M0) рекомендуется при отсутствии абсолютных противопоказаний на 1-м этапе проводить хирургическое лечение; объем операции определяется локализацией и местным распространением опухоли [46].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при резектабельном местно-распространенном раке ободочной кишки III стадии (T1 - 4N1 - 2M0) левосторонней локализации и отсутствии MSI следует рассмотреть возможность проведения в течение 6 - 12 недель химиотерапии по схеме FOLFOX или XELOX при отсутствии абсолютных противопоказаний и невозможности проведения на 1-м этапе хирургического лечения [136].

- При резектабельном локализованном и местно-распространенном раке ободочной кишки II - III стадий (T1 - 4N1 - 2M0, T4N0 - 2M0) рекомендуется проводить адъювантную химиотерапию при выявлении поражения регионарных лимфатических узлов, прорастании опухоли сквозь серозную оболочку (pT4a), врастании в соседние органы (pT4b) и наличии факторов риска (см. пункт 3.2 "Адъювантная химиотерапия") [47].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- При нерезектабельном раке ободочной кишки (cT4N0 - 2M0) рекомендуется направлять пациентов в крупные медицинские организации, в которых имеется опыт лечения данной группы пациентов, для повторной оценки возможности удаления опухоли [48].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при невозможности проведения хирургического лечения в объеме R0 - 1 операции возможны только при высоком риске развития кишечной непроходимости и ограничиваются формированием обходных анастомозов/колостомы/илеостомы. В дальнейшем пациентам показана паллиативная химиотерапия.

- При генерализованном раке ободочной кишки с резектабельными/потенциально резектабельными синхронными метастазами в печени или легких (M1a) рекомендуется при исходной возможности выполнения R0-резекции метастазов рака ободочной кишки в печени или легких, а также при переходе метастатического поражения этих органов в резектабельное состояние в процессе химиотерапевтического лечения проводить резекцию указанных органов с метастазами в объеме R0 [16, 49 - 51, 125].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется тактику лечения всех пациентов с изолированным метастатическим поражением печени/легких на долечебном этапе обсуждать совместно с торакальными хирургами или абдоминальными хирургами, или хирургами, специализирующимися на хирургии печени, с целью корректной и своевременной оценки резектабельности метастатических очагов [16, 52, 53].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: тактика лечения зависит от исходной резектабельности метастатических очагов. Наилучших результатов можно добиться при достижении края резекции >= 1 мм [49 - 52]. Операцию в объеме R0 необходимо выполнять, как только метастазы станут резектабельными. Пролонгация химиотерапии может приводить к повышению частоты токсических поражений печени, а также к "исчезновению" части метастазов, что затруднит их идентификацию хирургом во время резекции. При наличии симптомной первичной опухоли (при угрозе кишечной непроходимости или кровотечения) на 1-м этапе проводится хирургическое удаление первичной опухоли с лимфодиссекцией. Радиочастотная абляция метастазов в печени или стереотаксическое лучевое воздействие может стать как дополнением к резекции печени для достижения радикальности вмешательства, так и самостоятельным методом лечения при невозможности хирургического удаления [54]. Внутриартериальная химиотерапия остается экспериментальным методом и не рекомендована к рутинному применению в 1-й линии терапии.

- При исходно резектабельных метастатических очагах рекомендуется их хирургическое удаление, при этом в случае функциональной переносимости предпочтение отдается одномоментным хирургическим вмешательствам [16, 49 - 52].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- При исходно резектабельных метастатических очагах после успешного проведения резекции в объеме R0 или R1 рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии (6 мес лечения по схеме FOLFOX, XELOX, применение аналогов пиримидинов в монорежиме) [54, 55].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: альтернативой немедленному хирургическому лечению является проведение периоперационной системной химиотерапии (FOLFOX, XELOX). Данный вариант стратегии следует выбрать при высоком риске прогрессирования заболевания (например, при высоком риске по классификации Fong или любой другой). После 8 - 12 недель терапии выполняется одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли, а после операции продолжается проводимая ранее химиотерапия до достижения суммарной продолжительности 6 мес. Добавление моноклональных антител (МКА) к химиотерапии при резектабельных метастазах в печени не показано, так как оно может ухудшить отдаленные результаты [51, 53].

- При потенциально резектабельных метастатических очагах рекомендуется проведение максимально активной химиотерапии, цель которой - достижение объективного эффекта и переход нерезектабельных метастазов в резектабельные (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI, XELIRI, FOLFOXIRI) [16, 42, 54, 57, 58, 111 - 113].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: оптимальной опцией для повышения резектабельности является применение "тройной" комбинации FOLFOXIRI [57, 58]. После 4 - 6 циклов следует повторно оценить резектабельность, при отсутствии прогрессирования осуществляют одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли. Далее проводится адъювантная химиотерапия по программе FOLFOX или XELOX до достижения суммарной продолжительности 6 мес (с учетом предоперационной химиотерапии). В случае прогрессирования метастатических очагов или невозможности их удаления лечение проводят в соответствии с принципами, которые указаны в пункте, описывающем лечение пациентов с нерезектабельными метастазами [16].

- При потенциально резектабельных метастатических очагах в случае отсутствия мутации RAS и BRAF и отсутствия MSI рекомендуется рассмотреть возможность добавления к химиотерапии (режимы FOLFIRI, FOLFOX, FOLFOXIRI) цетуксимаба** или панитумумаба** независимо от локализации первичной опухоли [16, 39 - 42, 57].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При потенциально резектабельных метастатических очагах в случае наличия мутации RAS рекомендовано рассмотреть возможность добавления бевацизумаба** к любому из указанных выше режимов химиотерапии независимо от локализации первичной опухоли [16, 39, 42, 59].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При потенциально резектабельных метастатических очагах при наличии мутации BRAF и отсутствии MSI рекомендовано добавление бевацизумаба*** к режимам химиотерапии FOLFOX, XELOX или FOLFOXIRI [16, 57, 58].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в случае назначения таргетных препаратов после перехода метастазов в резектабельное состояние и выполнения R0-резекции метастатических очагов проводится химиотерапия до достижения суммарной продолжительности 6 мес. Цетуксимаб**, панитумумаб**, бевацизумаб** и иринотекан** следует в послеоперационном периоде отменить. При резекции в объеме R1 - R2 возможно продолжение терапии предоперационной комбинацией химиопрепаратов и МКА до достижения суммарной продолжительности 6 мес с последующим переходом на поддерживающую терапию.

- При потенциально резектабельных метастазах при MSI-H рекомендовано назначение в 1-й линии комбинации ниволумаба** и ипилимумаба** или, при отсутствии мутаций в генах RAS, пембролизумаба** в монорежиме до прогрессирования или перехода опухоли в резектабельное состояние. Оптимальная продолжительность иммунотерапии после выполнения R0-резекции точно не определена, но при удовлетворительной переносимости рекомендуется продолжать до 1 года с учетом предоперационного этапа [137, 138].

Уровень убедительности рекомендаций для пембролизумаба - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Уровень убедительности рекомендаций для комбинации ниволумаба и ипилимумаба - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- При генерализованном раке ободочной кишки с незеректабельными синхронными метастазами рекомендуется применение комбинаций химиопрепаратов (FOLFOX, XELOX, XELIRI, FOLFIRI, FOLFOXIRI) с добавлением или без добавления таргетных препаратов (цетуксимаб**, панитумумаб**, бевацизумаб**) [16] или, при MSI-H, монотерапии анти-PD1-антителами - ниволумабом** или пембролизумабом** - в монорежиме, или комбинацией ниволумаба** и ипилимумаба** [137, 138].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: цетуксимаб** или панитумумаб** применяются при отсутствии мутации RAS, BRAF и отсутствии MSI-H, а также при локализации первичной опухоли в левых отделах толстой кишки (границей которых считают селезеночный изгиб ободочной кишки), бевацизумаб** - вне зависимости от статуса RAS и BRAF и локализации первичной опухоли [16, 40, 42]. Цетуксимаб** и панитумумаб** не должны применяться в комбинации с капецитабином** (монотерапия капецитабином**, режимы XELOX и XELIRI) или аналогами пиримидинов в струйных режимах (режим Мейо, FLOX). Цель лечения - максимально длительный контроль заболевания при сохранении удовлетворительного качества жизни; у ряда пациентов возможно добиться перехода нерезектабельных метастазов в резектабельные. В процессе химиотерапии каждые 1,5 - 2,5 мес проводится повторная оценка резектабельности.

Различные методы эмболизации печеночной артерии, внутриартериальная химиотерапия могут применяться у отдельных пациентов с изолированным или преобладающим метастатическим поражением печени при исчерпании возможностей системной терапии. Вопрос об удалении первичной опухоли решается индивидуально с учетом риска развития связанных с ней осложнений. Пациенты, у которых ответ на лечение недостаточен для перехода метастазов в резектабельное состояние, подлежат паллиативному лекарственному лечению (см. раздел 3.3).

- В случае метахронных резектабельных или потенциально резектабельных метастазов рака ободочной кишки в печени или легких рекомендуется проводить операцию с адъювантной химиотерапией в течение 6 мес (FOLFOX или XELOX) или периоперационную химиотерапию в режимах FOLFOX или XELOX (в течение 3 мес до операции и 3 мес после нее), если ранее адъювантная химиотерапия не проводилась или с момента ее окончания прошло более 12 мес. В остальном лечение проводят в соответствии с принципами, описанными выше [16, 55, 56].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При функционально-неоперабельном раке ободочной кишки (на фоне тяжелой сопутствующей патологии) рекомендуется проведение паллиативного противоопухолевого лекарственного лечения либо симптоматической терапии (см. раздел 3.3). Возможно стентирование опухоли или формирование разгрузочной кишечной стомы [60, 114, 115].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: данная ситуация может рассматриваться, когда риск, связанный с проведением операции, превышает риск, связанный с прогрессированием онкологического заболевания. Решение о наличии противопоказаний к хирургическому лечению может приниматься только на консилиуме с участием хирурга, терапевта, анестезиолога, реаниматолога.

- При рецидиве рака ободочной кишки рекомендовано рассмотреть возможность повторного хирургического лечения [61, 62]; при невозможности проведения повторного хирургического лечения рекомендована системная химиотерапия (см. раздел 3.3).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: в сложных клинических случаях лечебную тактику определяют на мультидисциплинарном консилиуме с участием проктолога, абдоминального хирурга, радиотерапевта и онколога на основании результатов дооперационного обследования с определением клинической стадии заболевания.