Терапия первой линии

Препараты, применяемые при ПТСР и их дозировки приведены в Приложении А3. "Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата" в таблице "Рекомендуемые дозы препаратов для лечения ПТСР"

- Пациентам с ПТСР в качестве препаратов первой линии преимущественно рекомендуется начинать терапию с назначения препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (пароксетин** 20 - 50 мг/сут, сертралин** 25 - 200 мг/сут, #флуоксетин** 20 - 40 мг/сут) или #венлафаксина 75 - 225 мг/сут с целью снижения интенсивности интрузий, снижения чувствительности к внешним и внутренним стимулам, запускающим повторное переживание травматического опыта, уменьшения выраженности аффективных нарушений и стабилизации настроения. Рекомендованная длительность терапии составляет 6 - 12 месяцев, чаще около года после стабилизации состояния [51, 53, 302].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: после установления диагноза ПТСР пациентам в качестве первого курса в течение первых 4 - 6 недель рекомендуется либо проводить монотерапию СИОЗС либо #венлафаксином. Эффективность терапии оценивается через 4 - 6 недель от начала приема. Если эффективность достаточная, продолжают прием препарата в течение полного курса (6 - 12 месяцев после стабилизации состояния). При недостаточной эффективности целесообразно повысить дозы принимаемого препарата до максимально-терапевтических или заменить на другой СИОЗС первой линии или #венлафаксин. Вариант лечения следует выбирать индивидуально для каждого пациента с учетом психотропного и соматотропного действия препарата, возможных нежелательных явлений, психического и соматического статуса пациента, клинических характеристик заболевания, а также коморбидных расстройств.

Монотерапия антидепрессантами начинается с минимальных дозировок и постепенно титруется до терапевтических. Анксиолитический эффект развивается индивидуально в течение 2 - 8 недель. Поэтому и с учетом возможного ухудшения состояния в начале приема СИОЗС на первом этапе лечения целесообразно применять комбинацию с производными бензодиазепина, особенно при выраженной тревоге и вегетативных нарушениях. Внимательно надо относиться к противопоказаниям для приема производных бензодиазепина, в т.ч. избегать назначения этой группы препаратов пациентам, с высоким риском формирования зависимости.

К преимуществам рекомендованных антидепрессантов относятся хороший профиль эффективность-переносимость-безопасность, возможность однократного приема, наличие долговременного эффекта терапии; к недостаткам - отставленное развитие эффекта, возможный анксиогенный эффект в первую неделю терапии, необходимость титрации дозировки, негативное влияние на сексуальную функцию, развитие тошноты и некоторых других побочных эффектов.

Рекомендуется предупредить пациента с ПТСР о возможном развитии побочных эффектов в начале приема антидепрессантов для обеспечения комплаенса. В первые недели приема целесообразно наблюдать за пациентом, оценивая суицидные риски, возможное усиление тревожной симптоматики [53, 54, 55, 56].

- Пациентам с ПТСР с выраженной тревогой, страхом, раздражительностью, возбуждением и вегетативными нарушениями на первом этапе терапии рекомендуется краткосрочное применение препаратов из группы производных бензодиазепина с целью купирования тревоги и симптомов из кластера физиологического возбуждения, вегетативных симптомов, психомоторного возбуждения:

- диазепам** 5 - 15 мг/сут (при психомоторном возбуждении, связанном с тревогой, коморбидных острых тревожно-фобических, тревожно-депрессивных состояниях). Дозу обычно делят на 2 - 3 приема. Длительность курса диазепама** не должна превышать 4 недель, в тяжелых случаях допускается до 8 - 12 недель, включая время постепенного прекращения [57, 303, 304, 307, 308].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- лоразепам** 2 - 10 мг/сут (при тревоге, раздражительности, нарушениях сна, вегетативных нарушениях). Обычно назначают 2 - 3 мг/сут, разделенные на 1 - 3 приема, а затем при необходимости, увеличивают суточную дозу препарата до поддерживающей, которая чаще всего составляет от 2 мг до 6 мг в сутки, разделенная на 1 - 3 приема. Для купирования симптомов рекомендуется применять как можно меньшие эффективные дозы. Дозу лоразепама** необходимо увеличивать постепенно, начиная с увеличения дозы, применяемой вечером. Максимально можно назначить до 10 мг в сутки. При нарушениях сна, вызванных тревогой, обычно назначают раз в сутки перед сном от 2 до 5 мг лоразепама** [57, 303, 309].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

- клоназепам** 1 - 4 мг/сут (при выраженном/пароксизмальном страхе, психомоторном возбуждении на фоне реактивных психозов). Для купирования симптомов рекомендуется применять как можно меньшие эффективные дозы. Дозу обычно делят на 2 - 3 приема. При необходимости дозу увеличивают постепенно, каждые 3 дня, не более чем на 0,25 - 0,5 мг, до момента достижения соответствующего терапевтического эффекта или максимальной суточной дозы [57, 303].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

- алпразолам 0,25 - 4,5 мг/сут (при тревожных расстройствах, коморбидном паническом расстройстве или депрессивном расстройстве доза может достигать до 6 - 10 мг/сут). Начинают применение с минимальных доз (0,25 - 0,5 мг/сут) с последующим увеличением сначала в вечерние, затем в дневные часы в течение нескольких дней или недель. При тревожных состояниях начальная суточная доза составляет 0,75 - 1,5 мг и может быть увеличена до 3 - 4,5 мг/сут. Курс лечения алпразоламом допустим до 3 месяцев, прекращение терапии следует проводить в течение 2 - 6 недель, снижая суточную дозировку не более чем на 500 мкг каждые 3 дня, допускается более медленная отмена [57, 303].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: ряд специалистов придерживается точки зрения, что производные бензодиазепина эффективны в короткой перспективе, уменьшая тревогу, раздражительность и симптомы вегетативного возбуждения, но при длительном использовании могут усиливать симптомы избегания и социальную дезадаптацию. Негативное влияние на когнитивное функционирование может снижать эффективность психотерапии. Длительное применение производных бензодиазепина оправдано, в случае отсутствия ответа на другое лечение или его непереносимость. Большинство производных бензодиазепина были одобрены для терапии так называемых тревожных состояний, еще до появления ПТСР как самостоятельной нозологии, исследования их эффективности в РКИ для лечения ПТСР практически не встречаются.

Преимуществами производных бензодиазепина являются быстрый эффект, анксиолитическое и вегетотропное действие развивается в течение 30 - 60 мин после перорального или инъекционного введения, у пациентов с суицидальными тенденциями они позволяют достичь быстрого контроля над симптомами. Их отличает хорошая переносимость, широкое терапевтическое окно - безопасность при передозировке. Учитывая, что эффект антидепрессантов достигается через 4 - 6 недель терапии, кратковременное назначение производных бензодиазепина на первом этапе позволяет снизить интенсивность тревожной симптоматики.

Перед назначением этой группы препаратов должен быть хорошо собран наркологический анамнез. Не целесообразно их назначать пациентам с зависимостью или риском формирования зависимости от ПАВ. Следует обратить внимание на комплаентность пациента - в некоторых случаях пациенты склонны превышать рекомендуемы дозировки. Препараты группы N05BA производные бензодиазепина могут формировать зависимость и имеют синдром отмены при резком прекращении терапии. Поэтому длительность их применения должна быть ограничена 3 неделями. Длительность применения ограничивается также значимыми нежелательными эффектами - седацией, головокружением, нарушением координации, снижением концентрации внимания и запоминания, нарушением психомоторных функций, риском формирования зависимости, толерантности к препаратам, выраженным синдромом отмены, проявляющимися ухудшением состояния и усилением тревоги после прекращения приема, и поэтому должно ограничиваться короткими курсами (не более 3 недель) [58].

Нет доказательных исследований об эффективности бромдигидрохлорфенилбензодиазепина**. Однако в российской медицинской практике он традиционно применялся для лечения тревожных расстройств, купирования панических атак, а также в лечении ветеранов с ПТСР. При назначении производных бензодиазепина следует учитывать период полувыведения при решении вопроса о кратности приема и профилактики эффектов кумуляции (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин** в связи с длительным периодом полувыведения не рекомендуется назначать более 1 - 2 раз в сутки; алпразолам в связи с относительно небольшим периодом полувыведения следует назначать с частотой не менее 3 раз в сутки).

- Пациентам с ПТСР, в клинической картине которых имеются расстройства, сопровождающиеся эмоциональным напряжением, тревогой, вегетативными расстройствами, апатией, усталостью и подавленным настроением рекомендовано применение тофизопама для купирования этих проявлений (50 - 300 мг/сут) [59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: производный бензодиазепина препарат тофизопам имеет иное расположение нитрогенной группы, что определяет ряд его специфических характеристик, к нему не развивается физическая зависимость, отсутствуют седативный и миорелаксирующий эффекты, он не влияет на когнитивное функционирование, поэтому отнесен к дневным транквилизаторам, не потенцирует действие алкоголя, применяется в комплексной терапии алкогольного абстинентного синдрома. В связи с выраженным вегетостабилизирующим эффектом широко применяется в неврологии для лечения психовегетативного синдрома, который имеет общие симптомы с третьим кластером симптомов ПТСР. В открытом исследовании на небольшой выборке была показана эффективность тофизопама в терапии ПТСР. Взрослым назначают по 50 - 100 мг (1 - 2 таблетки) 1 - 3 раза в сутки. В случае приступообразного ухудшения состояния можно разово принять 1 - 2 таблетки. Максимальная суточная доза - 300 мг, длительность терапии составляет 4 - 12 недель. Препарат может применяться в комбинированной терапии с другими средствами.

- Пациентам с ПТСР, в клинической картине которых имеются расстройства, сопровождающиеся тревогой, эмоциональным напряжением, вегетативными расстройствами, соматоформными нарушениями, невыраженным психомоторным возбуждением, беспокойством, нарушениями сна рекомендовано применение алимемазина (15 - 80 мг/сут) для купирования этих проявлений [67, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: курсовое лечение необходимо начинать с приема 2,5 - 5 мг в вечернее время с постепенным увеличением суточной дозы до требуемого эффекта. Суточная доза может быть распределена на 3 - 4 приема. Длительность курсового лечения может составлять от 2 до 6 и более месяцев и определяется врачом в зависимости от состояния в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. При необходимости для достижения седативного или снотворного эффекта может применяться эпизодически (за 20 - 30 мин до сна). Побочные эффекты крайне редки и выражены незначительно. Препарат может применяться в комбинированной терапии с другими средствами.

- Пациентам с ПТСР в качестве анксиолитиков альтернативных производным бензодиазепина рекомендовано назначение этифоксина (150 - 200 мг/сут) для устранения тревоги, страха, внутреннего напряжения, раздражительности, а также признаков повышенных настороженности и вегетативного возбуждения [69, 70, 71, 72, 72, 74].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: этифоксин хорошо зарекомендовал себя в лечении стрессовых расстройств с тревожным синдромом. Его анксиолитическое действие, отсутствие аддиктивного потенциала и типичных для бензодиазепинов побочных эффектов обусловлено высокоспецифическим модулированием активности ГАМК-рецепторов, в результате аллостерического взаимодействия с ними, а также активации белка-транслокатора (известного как периферический рецептор бензодиазепинов), что приводит к интенсификации биосинтеза нейростероидов, за счет чего осуществляется его анксиолитическое, анальгетическое и нейротрофическое действия. К нежелательным эффектам этифоксина относятся сонливость, аллергические реакции кожи, острые реакции гиперчувствительности, гепатит, маточные кровотечения. Этифоксин применяется в дозе 150 - 200 мг/сут. Продолжительность лечения от нескольких дней до 4 - 6 недели в зависимости от состояния пациента. Препарат может применяться в комбинированной терапии с другими средствами.

- Пациентам с ПТСР рекомендуется применение анксиолитиков, не относящихся к группе производные бензодиазепина - #гидроксизина** (25 - 100 мг/сут) при наличии коморбидных тревожных расстройств для снижения уровня тревоги [75, 76, 77, 78].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: гидроксизин** назначается для снижения уровня тревоги (симптоматическое лечение тревоги). Он не угнетает кору головного мозга, но его действие может быть связано с подавлением активности некоторых ключевых зон субкортикальной области центральной нервной системы. В случае применения пероральных лекарственных форм седативный эффект наступает через 30 - 45 минут. Гидроксизин** также обладает спазмолитическим и симпатолитическим действием, демонстрирует умеренную анальгетическую активность. Рекомендуемая дозировка 25 - 100 мг/сут. Поскольку реакции на прием гидроксизина** отличаются изменчивостью, рекомендуется начинать лечение с низких доз препарата и постепенно повышать до оптимальной, регулируя ее в соответствии с ответом пациента на терапию. В случае если тревожность проявляется бессонницей, основная доза принимается вечером перед сном. Длительность определяется индивидуально, курс обычно составляет 4 - 8 недель. Препарат может применяться в комбинированной терапии с другими средствами.

- Пациентам с ПТСР рекомендуется применение анксиолитиков, не относящихся к группе производные бензодиазепина - буспирона (20 - 30 мг/сут) при наличии коморбидных тревожных расстройств для снижения уровня тревоги [75, 78].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: в отличие от производных бензодиазепина буспирон не обладает миорелаксантными противосудорожными свойствами. Его седативный эффект значительно слабее эффекта типичных анксиолитиков и не нарушает психомоторные функции. По анксиолитической активности буспирон примерно аналогичен эффекту производных бензодиазепина. Буспирон не вызывает толерантности и зависимости, а после завершения курса лечения не развиваются симптомы отмены. Действие буспирона развивается постепенно. Терапевтический эффект начинает проявляться между 7-м и 14-м днями терапии, а максимальный эффект достигается примерно через 4 недели после начала лечения. Поэтому этот препарат не назначается эпизодически. Рекомендованная начальная доза составляет 15 мг, эту дозу можно повышать на 5 мг в сутки каждые 2 - 3 дня. Обычная суточная доза 20 - 30 мг в сутки. Максимальная однократная доза составляет 30 мг, максимальная суточная не должна превышать 60 мг. Препарат может применяться в комбинированной терапии с другими средствами.