3.4.4. Конверсия такролимуса** или циклоспорина** на ингибиторы сигнала пролиферации (m-TORi) #сиролимус или эверолимус**

- С целью снижения риска развития нежелательного нефротоксического действия и васкулопатии коронарных артерий пересаженного сердца спустя 6 месяцев после операции трансплантации сердца некоторым взрослым пациентам может быть рекомендована смена такролимуса** или циклоспорина** на #сиролимус или эверолимус** [255, 260, 261, 258, 497, 508].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

- С целью снижения риска развития нежелательного нефротоксического действия и васкулопатии коронарных артерий пересаженного сердца спустя 6 месяцев после операции трансплантации сердца некоторым детям может быть рекомендована смена такролимуса** или циклоспорина** на #сиролимус или #эверолимус** [497, 498].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Ингибиторы сигнала пролиферации, или ингибиторы мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих, использовался у отдельных пациентов с нарушением функции почек, васкулопатией сердечного аллотрансплантата или злокачественными новообразованиями с целью замедлить прогрессирование этих осложнений. Однако высокая частота побочных эффектов, связанных с их приемом, включая замедленное заживление послеоперационных ран, ограничивает их широкое использование в раннем периоде после трансплантации сердца [258, 476, 477].

#Сиролимус и эверолимус**, имеют схожие механизмы действия, не зависящие от кальциневрина и обусловленные ингибированием цитоплазменной протеинкиназы - мишени рапамицина млекопитающих (mTOR). Эта протеинкиназа участвует в передаче сигналов от рецептора интерлейкина 2 к ядру, вызывая подавление пролиферации T- и B-лимфоцитов в ответ на сигналы цитокинов.

Эффективность #сиролимуса в качестве альтернативы азатиоприну** оценивалась в проспективном открытом рандомизированном исследовании с участием 136 реципиентов сердца. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения одной из двух доз #сиролимуса (3 или 5 мг) или азатиоприна**. Дозы #сиролимуса впоследствии корректировали в обеих группах для достижения сходных целевых уровней в крови. Все больные получали одновременную иммуносупрессию циклоспорином** и глюкокортикостероидами. По сравнению с азатиоприном**, доля пациентов с подтвержденным биопсией эпизодом острого клеточного отторжения средней и тяжелой степени через шесть месяцев была ниже в группах, получавших #сиролимус как в дозе 3 мг/сут (32% против 57%, p = 0.027), так и 5 мг/сут (33% против 57%, p = 0.013). Кроме того, прогрессирование васкулопатии сердечного трансплантата, определяемое с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования, было достоверно ниже в группе, получавшей сиролимус, как через шесть месяцев, так и через два года. Выживаемость пациентов через 12 месяцев была сопоставима между группами [258].

Эффективность эверолимуса** изучалась в ходе 24-месячного многоцентрового рандомизированного исследования с участием 721 реципиента сердца [478]. Пациенты были рандомизированы для получения одной из двух доз эверолимуса** (1.5 мг/день или 3.0 мг/день в несколько приемов) со сниженной дозой циклоспорина** или микофенолата мофетила** со стандартной дозой циклоспорина**. Набор в группу эверолимуса** с более высокой дозой (3.0 мг/день) был преждевременно прекращен из-за более высокой частоты ранней смертности, в основном из-за инфекций. Было обнаружено, что эверолимус** не уступает микофенолата мофетилу** в отношении острого клеточного отторжения, потери трансплантата или смерти. У пациентов, получавших эверолимус**, наблюдалось замедление прогрессирования утолщения интимы коронарных артерий по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования через 12 месяцев после трансплантации. В группе эверолимуса** по сравнению с группой миокфенолата мофетила** было зарегистрировано больше нефатальных серьезных нежелательных явлений, особенно перикардиального выпота, и более высокая частота отмены препарата из-за нежелательных явлений.

Начальная доза #эверолимуса** у реципиентов сердца детского и взрослого возраста составляет 0.8 мг дважды в сутки, ее корректируют в зависимости от минимальной концентрации препарата в крови. Целевые уровни в крови составляют от 3 до 8 нг/мл при использовании в сочетании с такролимусом** или циклоспорином** и от 6 до 10 нг/мл при использовании без этих средств. #Сиролимус пациентам назначался в дозе 5 мг дважды в день в течение первых двух дней, далее - по 2 мг ежедневно. Уровни сиролимуса в крови определялись еженедельно пока не была достигнута стабильная концентрация 6 - 12 нг/мл. [436, 479, 498, 508].

- Не рекомендовано назначение #сиролимуса или эверолимуса** в течение первых шести месяцев после трансплантации сердца [259, 262, 476, 498].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3) Комментарий: Высокая частота побочных действий, связанных с приемом этих средств, включая замедленное заживление послеоперационных ран, ограничивает их широкое использование в раннем периоде после трансплантации сердца [476].

Не рекомендована замена микофенолата мофетила** на ингибиторы протеинкиназы с целью уменьшения дозы такролимуса** или циклоспорина** для профилактики нефротоксического действия последних в связи с тем, что #сиролимус и эверолимус** могут потенцировать нефротоксическое действие такролимуса** или циклоспорина** [241, 254, 262].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- У отдельных пациентов с низким риском развития отторжения трансплантата рекомендована ранняя отмена глюкокортикоидов и назначение такролимуса** или циклоспорина** в монотерапии [241, 245].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Небольшое количество исследований было посвящено эффективности и безопасности назначения такролимуса** или циклоспорина** пациентам после трансплантации сердца в монотерапии. В одном небольшом исследовании была показана возможность первоначального назначения такролимуса** в комбинации с преднизолоном**, в последующем у 5% пациентов было прекращено назначение преднизолона**, которое сопровождалось приемлемым уровнем отторжения трансплантата и отдаленной выживаемости. В последующем рандомизированном исследовании без индукционной терапии и с ранней отменой глюкокортикостероидов были выявлены сравнимые уровни отторжения трансплантата в группах пациентов, получавших тройную комбинацию и такролимус** или циклоспорин** в монотерапии в течение 1-го года после трансплантации сердца. Однако необходимы дополнительные исследования для оценки влияния такого подхода на риск смерти, отторжения трансплантата, почечной недостаточности, васкулопатии трансплантата и новообразований.