1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Гипофосфатазия (ГФФ) развивается в результате мутации в гене ALPL, кодирующем фермент ТНЩФ. Ген ALPL располагается на коротком плече хромосомы 1(1p36.12), включает 12 экзонов; известно более 400 мутаций. Большинство дефектов представлено миссенс-мутациями, но встречаются также делеции и инсерции, мутации со сдвигом рамки считывания (in-frame) и интронные мутации.

Тяжелые формы ГФФ возникают, как правило, при наличии гомозиготной или компаунд-гетерозиготной мутации в гене ALPL (OMIM 171760). Легкие формы ГФФ возникают вследствие гетерозиготной мутации данного гена. Это определенные мутации, для которых доказано значительное влияние на функцию белка. ТНЩФ экспрессируется на поверхности клеток как гомодимер, поэтому некоторые гетерозиготные мутации могут приводить к доминантно-негативному эффекту, снижая активность всего гомодимера. Наличие мутации даже в одном аллеле может провоцировать развитие болезни. Подавляющее большинство гетерозиготных носителей не имеют симптомов болезни.

Наиболее изученная функция ТНЩФ заключается в обеспечении процесса формирования гидроксиапатита - основного минерального компонента костной ткани.

ТНЩФ катализирует отщепление фосфата от ряда субстратов, функционально наиболее важными из которых являются неорганический пирофосфат и пиридоксаль-5-фосфат. ТНЩФ генерирует аденозин из аденозинмонофосфата в нейронах дорсальных корешковых ганглиев [1]. Аденозин имеет антиноцицептивное действие, играет ключевую роль в передаче сигналов боли. Дефицит аденозина провоцирует сильные боли в костях и мышцах у пациентов с ГФФ (роль других субстратов в патогенезе не изучена). При отщеплении фосфатной группы от неорганического пирофосфата при участии ТНЩФ, высвобождающийся фосфат связывается с кальцием с формированием кристаллов гидроксиапатита, необходимых для увеличения минеральной плотности костной ткани.

При ГФФ неорганический пирофосфат не расщепляется, его концентрация во внеклеточной жидкости значительно увеличивается, а кристаллы гидроксиапатита не образуются. Это приводит к нарушению формирования костной ткани и скелетным деформациям. Накапливающийся в плазме и тканях неорганический пирофосфат, в свою очередь, является сильным ингибитором минерализации, что еще более усугубляет нарушение процесса формирования костей. Кроме того, неорганический пирофосфат соединяясь с аморфным фосфатом кальция, образует кристаллы пирофосфата кальция, которые могут откладываться в почечной ткани (вызывая нефрокальциноз) или суставах (являясь причиной кристаллического артрита и псевдоподагры).

Гипоминерализация костей грудной клетки приводит к интранатальному нарушению развития легких (вторичной гипоплазии), что обусловливает развитие дыхательной недостаточности, определяя прогноз у новорожденных и детей грудного возраста. Другой важной функцией ТНЩФ является регулирование поступления витамина B6 в головной мозг путем отщепления фосфата от пиридоксаль-5-фосфата. Это способствует проникновению пиридоксаля через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему, где происходит повторное присоединение фосфата к пиридоксалю с образованием пиридоксаль-5-фосфата. Последний является кофактором многих нейротрансмиттеров, например, серотоннина, допамина, гамма-аминомасляной кислоты и др., его дефицит в центральной нервной системе приводит к развитию судорог, которые купируются введением #пиридоксина. Наличие судорог при ГФФ является прогностическим признаком более тяжелого течения и высокой вероятности летального исхода [1, 2].