1. Введение

1.1. В настоящей главе рассматривается необходимость проведения и влияния валидационных исследований на вирусы на обеспечение вирусной безопасности биологических препаратов. Основными целями настоящей главы являются представление рекомендаций по планированию валидационного исследования, включая выбор используемых вирусов, и интерпретация полученных данных, особенно в отношении определения этапа процесса, который можно считать эффективным для инактивации и (или) элиминации вирусов.

1.2. В настоящей главе рассматривается валидация процедур инактивации и (или) элиминации вирусов из всех категорий биологических лекарственных препаратов для медицинского применения, за исключением живых вирусных вакцин (в том числе генно-инженерных живых векторов). Виды рассматриваемых препаратов:

препараты, получаемые при культивировании in vitro клеточных линий человеческого или животного происхождения;

препараты, получаемые при культивировании in vivo или из органов и тканей человека или животных;

препараты, полученные из крови или мочи, или других биологических жидкостей человека или животных.

1.3. Риск вирусной контаминации характерен для всех биологических препаратов, производство которых предполагает использование материала животного или человеческого происхождения. Вирусная контаминация биологического препарата может быть обусловлена исходным материалом, например, банками клеток животного происхождения, кровью человека, тканями человека или животных, посторонние агенты могут быть привнесены в процесс производства, например, при использовании сыворотки животных при культивировании клеток.

1.4. Основной причиной передачи вирусов, предусмотренной пунктом 1.3 настоящей главы, является контаминация исходных материалов. Контаминация биологического препарата может также происходить при использовании инфицированного материала в процессе производства или с вспомогательным веществом. В некоторых случаях вирус может быть обнаружен спустя годы после ввода препарата в обращение, поскольку контаминация произошла до получения достаточных знаний о наличии инфекционных агентов (вакцина для профилактики желтой лихорадки, может быть контаминирована вирусом лейкоза птиц, который естественным образом инфицирует куриные яйца, и вирусом гепатита B, содержащимся в сыворотке человека, использованной в качестве стабилизатора, вирус SV40 может контаминировать вакцины для профилактики полиомиелита и аденовирусной инфекции, производимые на первичных культурах клеток почек, взятых от макак-резусов, которые являются естественным резервуаром вируса SV40). Кроме того, вирусы, содержащиеся в плазме человека, например, ВИЧ и вирус гепатита C, могут контаминировать препараты крови.

1.5. В целях контроля потенциальной вирусной контаминации биологических лекарственных препаратов можно использовать три основных взаимодополняющих подхода:

отбор и испытание исходных материалов на предмет отсутствия обнаруживаемых вирусов;

испытание способности производственных процессов элиминировать или инактивировать вирусы;

испытание препарата на соответствующих этапах производства на предмет отсутствия обнаруживаемых вирусов.

Ни один из подходов сам по себе не дает достаточной гарантии, поэтому в целях ее достижения необходимо использовать их комбинацию.

1.6. Испытание исходных материалов является обязательным условием минимизации вирусной контаминации. Испытания могут обнаруживать один или более видов вирусов, однако ни одно отдельное испытание не способно подтвердить присутствие всех известных вирусов. Более того, в целях получения положительного результата любые аналитические системы требуют некоторой минимальной вирусной контаминации, испытания также ограничены статистическими погрешностями при отборе проб. Некоторые испытания, например, на антитела к вирусному гепатиту C в плазме человека, способны измерять маркеры инфекции, которые появляются спустя некоторое время после инфицирования. Аналогичные соображения справедливы и в отношении испытания лекарственного препарата.

1.7. В связи с этим подтверждение отсутствия в биологическом лекарственном препарате инфекционных вирусов во многих случаях происходит не только за счет прямого испытания на их наличие, но также путем подтверждения того, что процесс производства способен элиминировать или инактивировать их. Валидация процесса инактивации и (или) элиминации вирусов может играть ключевую роль в установлении безопасности биологических препаратов, особенно при высокой вероятности контаминации исходного материала и сырья патогенными для человека вирусами, например, препаратов, полученных из плазмы. Кроме того, поскольку во многих случаях в прошлом происходила контаминация агентами, о которой не было известно, и даже отсутствовали подозрения о такой возможности на момент производства, оценка процесса производства может дать определенную уверенность в том, что широкий спектр вирусов (включая неизвестные опасные вирусы) подвергается элиминации.

1.8. Целью настоящей главы является описание общих принципов проведения валидационных исследований и вирусологического подхода, который необходимо использовать при планировании валидационных исследований на вирусную нагрузку. Производители должны использовать правила, содержащиеся в настоящей главе, в отношении конкретного препарата с учетом свойств исходного материала и сырья, используемых при производстве и в процедурах очистки, а также любых других факторов, которые могут влиять на этот аспект безопасности. Производители должны объяснить и обосновать подход, использованный ими в исследованиях по оценке элиминации вирусов, в регистрационном досье.