3.1. Выбор дозы и применение принципов фармакокинетики и фармакодинамики

Токсичность большинства биологических лекарственных препаратов связана с направленным механизмом их действия. В связи с этим относительно высокие дозы могут вызвать нежелательные реакции, которые являются следствием чрезмерного фармакологического действия препарата.

При выборе доз необходимо представить научное обоснование с учетом характеристик зависимости "доза - эффект". Выбору высоких доз способствует использование принципов, применяемых при анализе данных фармакокинетики и фармакодинамики (например, выявление простой зависимости "экспозиция - эффект" или более сложные подходы, основанные на моделировании и симуляции). При этом возможны следующие варианты выявления доз:

доза, которая обеспечивает максимальный ожидаемый фармакологический эффект у выбранного вида животных, используемых в доклинических исследованиях;

доза, которая в 10 раз превышает максимальную дозу, предполагаемую для исследования в клинических условиях.

Для группы с высокой дозой в доклинических токсикологических исследованиях необходимо выбрать наибольшую из этих 2 доз. В противном случае необходимо представить обоснование использования более низкой дозы (например, максимально допустимой дозы).

Если нет доступных in vivo (ex vivo) фармакодинамических конечных точек, выбор высокой дозы может быть основан на данных фармакокинетики, доступных данных по связыванию лекарственного препарата с рецептором в исследованиях in vitro и (или) фармакологических данных. При выборе верхней границы экспозиции в клинических условиях необходимо провести коррекцию с учетом степени связывания лекарственного препарата с мишенью и фармакологической активностью in vitro между человеком и видами животных, которые используются в доклинических исследованиях. В частности, значительное относительное различие в аффинности и (или) активности в условиях in vitro может свидетельствовать о целесообразности изучения высоких доз в рамках доклинических исследований. Если при использовании данного подхода не удается обнаружить токсичность выбранных доз, то маловероятно, что дополнительные токсикологические исследования более высоких доз, кратных дозам, применяемым у человека, приведут к получению необходимой значимой информации.