2.1. Принципы исследования сопоставимости

Основной целью исследований сопоставимости является подтверждение высокой сопоставимости продуктов, полученных до и после внесения изменений, по показателям качества, безопасности и эффективности. Для достижения данной цели продукт должен быть изучен на той стадии процесса, которая является наиболее подходящей для обнаружения изменения показателей качества. Поэтому может потребоваться проведение исследований на разных стадиях производства. Например, если изменение затронуло процесс производства активной фармацевтической субстанции и могло повлиять на качество лекарственного препарата, для оценки сопоставимости целесообразно собрать данные как об активной фармацевтической субстанции, так и о лекарственном препарате. Сопоставимость может быть установлена на основании испытаний показателей качества (ограниченных или полных), но иногда могут потребоваться дополнительные связующие исследования сопоставимости. Объем исследований сопоставимости зависит от следующих факторов:

стадия производства, на которой внесены изменения;

потенциальное влияние внесенных изменений на чистоту, физико-химические и биологические свойства с учетом сложности и степени изученности продукта (например, примеси, родственные соединения);

доступность аналитических методик, позволяющих обнаружить потенциальные изменения характеристик, и результаты этих исследований;

зависимость между показателями качества, безопасностью и эффективностью, исходя из доклинического и клинического опыта.

Для оценки сопоставимости необходимо провести анализ следующих данных (перечень не является исчерпывающим):

физико-химические и биологические свойства, полученные при установлении характеристик по показателям качества продукта;

результаты анализа проб, взятых на разных стадиях производства (промежуточный продукт, активная фармацевтическая субстанция, лекарственный препарат);

необходимость данных по стабильности, в том числе данных полученных по результатам ускоренного хранения или стресс-стабильности, чтобы охарактеризовать потенциальные различия между путями деградации продукта и, как следствие, потенциальные различия между родственными соединениями и родственными примесями;

серии, использованные для подтверждения постоянства производственного процесса;

ранее полученные данные, позволяющие охарактеризовать потенциальный дрейф (устойчивое во времени непрерывное изменение показателя, подтвержденное результатами статистического или графического анализа временного ряда) показателей качества с точки зрения безопасности и эффективности после единичного изменения либо серии изменений процесса производства. То есть производитель обязан изучить влияние ряда изменений во времени, чтобы подтвердить, что неприемлемого влияния на профили безопасности и эффективности не произошло.

При оценке полученных данных необходимо также учитывать следующее:

критические контрольные точки производственного процесса, неблагоприятно влияющие на характеристики продукта, например, влияние изменения процесса производства на качество внутрипроизводственных материалов, а также возможность использования материала, полученного после изменения процесса культивирования клеток, на последующих этапах;

адекватность внутрипроизводственного контроля, включая критические контрольные точки и внутрипроизводственные испытания: в целях поддержания качества продукта необходимо подтвердить, модифицировать или создать внутрипроизводственные контрольные точки измененного процесса производства;

доклинические и клинические характеристики лекарственного препарата, а также его показания к применению (в соответствии с требованиями подраздела 2.5 настоящей главы).