3.1.2.2. Адъювантная внутрипузырная терапия

Выбор тактики дальнейшего лечения и наблюдения определяетя на основании таблиц и номограмм, предложенных Европейской ассоциацией по изучению и лечению рака в 2006 г. [127]. В зависимости от прогностических факторов возникновения рецидива и прогрессии у пациентов с НМИ РМП рекомендована выработка дальнейшей тактики лечения [127].

- Рекомендуется проведение цистоскопии пациентам с НМИ РМП группы низкого риска после выполнения ТУР и однократной инстилляции химиопрепарата из группы противоопухолевых антибиотиков (доксорубицин**, митомицин**) с целью динамического наблюдения [127, 281].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: группа низкого риска - уровень инвазии pTa, дифференцировка G1, единичная опухоль менее 3 см, отсутствие CIS. Риск рецидива и прогрессирования опухоли в данной группе за 5 лет - до 37 и 1,7% соответственно. Смертность за 10 лет - 4,3%.

- Рекомендуется проведение адъювантной внутрипузырной терапии вакциной для иммунотерапии рака мочевого пузыря** или химиотерапии противоопухолевым антибиотиком (доксорубицин**, митомицин**) пациентам с НМИ РМП группы промежуточного риска после выполнения ТУР и однократной инстилляции противоопухолевого антибиотика (доксорубицин**, митомицин**) с целью снижения риска рецидивов [127, 205].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: к этой группе относятся все пациенты, не вошедшие в группу низкого или высокого риска. Риск рецидива и прогрессирования опухоли за 5 лет - до 65 и 8% соответственно. Смертность за 10 лет - 12,8%.

- Рекомендуется назначение адъювантной терапии всем пациентам с НМИ РМП группы высокого риска. Предпочтение стоит отдавать БЦЖ-терапии с поддерживающим режимом [127, 204, 205].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: группа высокого риска - уровень инвазии рТ1, дифференцировка G3, множественные и рецидивные опухоли; CIS, а также большие опухоли (более 3 см), pTaG1 - 2 при возникновении рецидива в течение 6 мес. после операции. Эта группа прогностически неблагоприятная. Эффективность внутрипузырной химиотерапии значительно ниже. Вариант выбора у данных пациентов при неэффективности комбинированного органосохраняющего лечения - ЦЭ. Риск рецидива и прогрессирования опухоли за 5 лет - до 84 и 55% соответственно. Смертность за 10 лет - 36,1%. Индукционные инстилляции вакцина для иммунотерапии рака мочевого пузыря** классически выполняются в соответствии с эмпирической 6-недельной схемой, которая была предложена Morales и соавт. [200].

- Рекомендуется проведение внутрипузырной БЦЖ-терапии с использованием полной дозы в течение 1 - 3 лет пациентам с НМИ РМП групп промежуточного и высокого риска развития рецидива и прогрессирования для достижения ремиссии [200 - 204].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: в мета-анализе положительный эффект наблюдался только у пациентов, получивших БЦЖ-терапию по поддерживающей схеме. Используется много различных поддерживающих режимов: от 10 инстилляций, проведенных в течение 18 недель, до 27 более чем за 3 года. С помощью мета-анализа невозможно было определить, какая поддерживающая схема вакцины была наиболее эффективной. Преимущество иммунотерапии перед митомицином** в предупреждении развития рецидива и прогрессирования появляется только при применении БЦЖ-терапии продолжительностью не менее 1 года. Оптимальное количество, частота и длительность поддерживающих индукционных инстилляций остаются неизвестными. Однако результаты рандомизированного контролируемого исследования, куда вошли 1355 пациентов, показали, что проведение поддерживающей БЦЖ-терапии в течение 3 лет с использованием полной дозы вакцины снижает частоту рецидивирования по сравнению с 1 годом лечения в группе высокого риска, но это не относится к пациентам с промежуточным риском. Не наблюдалось различий при сравнении показателей прогрессирования или общей выживаемости [200 - 204].

- Рекомендуется пациентам с опухолью в простатической части уретры выполнение ТУР предстательной железы с последующими внутрипузырными инстилляциями вакциной для иммунотерапии рака мочевого пузыря** с целью снижения частоты рецидивов [84, 202].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: первые инстилляции проводятся через 3 - 4 нед. после ТУР. Вакцина для иммунотерапии рака мочевого пузыря**: 50 - 100 мг в 50 мл физиологического раствора натрия хлорида**. Вводится еженедельно, в течение 6 нед, далее - ежемесячно на протяжении 1 года, либо по схеме: 3 недельные циклы каждые 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36 мес. При БЦЖ-рефрактерных опухолях целесообразно выполнение радикальной ЦЭ.

- Не рекомендуется проведение внутрипузырной инстилляции вакцины для иммунотерапии рака мочевого пузыря** в следующих случаях [205, 206]:

- в течение первых 2 недель после ТУР;

- пациентам с макрогематурией;

- после травматичной катетеризации;

- пациентам с наличием симптомов ИМП.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: наличие лейкоцитурии или асимптоматической бактериурии не является противопоказанием для проведения БЦЖ-терапии, в этих случаях нет необходимости в проведении антибиотикопрофилактики. Системные осложнения могут развиться после системной абсорбции лекарственного препарата. Таким образом, следует учитывать противопоказания к внутрипузырной инстилляции [205, 206].

- Рекомендуется с осторожностью проводить внутрипузырную БЦЖ-терапию пациентам для минимизации осложнений, вследствие большого количества побочных эффектов по сравнению с внутрипузырной химиотерапией [207, 208, 209, 210].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: БЦЖ-терапия относительно противопоказана у иммунокомпрометированных пациентов (иммуносупрессия, ВИЧ-инфекция). Серьезные побочные эффекты встречаются менее чем у 5% пациентов и в большинстве случаев могут быть эффективно излечены. Показано, что поддерживающая схема лечения не ассоциирована с повышенным риском побочных эффектов в сравнении с индукционным курсом терапии. Некоторые небольшие исследования показали аналогичную эффективность и отсутствие увеличения количества осложнений по сравнению с не иммунокомпрометированными пациентами. В связи с тем, что БЦЖ-терапия слабо влияет на опухоли с низким риском развития рецидива, рекомендовано рассматривать ее как излишнее лечение для этой когорты пациентов [210].

Также отмечено, что у БЦЖ-терапии больше побочных эффектов, чем у ХТ. По этой причине оба вида лечения (БЦЖ-терапия и внутрипузырная ХТ противоопухолевыми антибиотиками) остаются возможными методами терапии. При окончательном его выборе следует учитывать риск рецидивирования и прогрессирования для каждого пациента в отдельности так же, как и эффективность и побочные эффекты любого метода лечения.

В случае выявления БЦЖ-рефрактерной опухоли не рекомендовано дальнейшее консервативное лечение с применением вакцины

Альтернативой БЦЖ-терапии у отобранных больных может служить внутрипузырная химиотерапия. Остается спорным вопрос о продолжительности и частоте инстилляций химиопрепаратов. Из систематического обзора литературных данных по изучению РМП, где сравнивались различные режимы внутрипузырных инстилляций химиопрепаратов, можно сделать вывод, что идеальная продолжительность и интенсивность режимов остаются неопределенными из-за противоречивых результатов. Имеющиеся данные не подтверждают эффективность проведения лечения продолжительностью более 1 года [218].

Адаптация pH мочи, снижение дилюции с целью сохранения концентрации химиопрепарата снижают частоту рецидивов и являются важными условиями правильно проведенной инстилляции [216, 217]. При проведении внутрипузырной химиотерапии необходимо использовать лекарственные препараты при оптимальной pH мочи и поддерживать концентрацию препарата в течение экспозиции на фоне снижения потребления жидкости.

Схемы проведения внутрипузырной химиотерапии:

- Вакцина для иммунотерапии рака мочевого пузыря**: 50 - 100 мг вакцины, разведенной в 50 мл физиологического раствора натрия хлорида**, вводится внутрипузырно на 2 часа с рекомендацией менять положение тела каждые полчаса. Доза 50 мг предназначена для пациентов с плохой индивидуальной переносимостью терапии. Индукционный курс лечения проводится по схеме: еженедельно, в течение 6 нед. Поддерживающий курс лечения проводится по одной из схем: ежемесячно в течение 1 года или трехнедельные циклы каждые 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36 мес. [247].

- Митомицин**: 40 мг в 40 мл натрия хлорида**. Первая инстилляция - в течение 6 часов после выполнения ТУР, далее еженедельно, 6 - 8 инстилляций. Поддерживающий курс: ежемесячно, в течение 1 года. Экспозиция - 1 - 2 часа. [215].

- Доксорубицин**: 30 - 50 мг в 25 - 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида**. В случае развития местной токсичности (химический цистит) дозу следует растворить в 50 - 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида**. Инстилляции можно проводить с интервалом от 1 недели до 1 месяца.

Внутрипузырная химиотерапия не проводится на протяжении более чем 1 года всем пациентам НМИ РМП вне зависимости от групп риска [219].