Первая линия лекарственной терапии

Выбор метода лекарственной терапии осуществляется на основании наличия противопоказаний к назначению цисплатина**, противопоказаний к назначению карбоплатина** и экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани.

- Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, не имеющим противопоказаний к назначению цисплатина**, в первой линии терапии назначать химиотерапию в режимах GC или MVAC или DD-MVAC [234, 239].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: противопоказанием к назначению цисплатина** является наличие не менее одного из следующих критериев: соматический статус по классификации Eastern Cooperatve Oncology Group (ECOG) > 1; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <= 60 мл/мин/1,73 м2; снижение слуха >= 2 степени; периферическая нейропатия >= 2 степени или сердечная недостаточность класса III по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [240].

В рандомизированном исследовании III фазы (n 405) больные уротелиальным раком IV стадии, не получавшие предшествующей терапии, были рандомизированы на ХТ по схеме GC или M-VAC. Режимы продемонстрировали сопоставимые частоту объективного ответа, время до прогрессирования и 18-месячную общую выживаемость. Наиболее значимыми видами токсичности являлись миелотоксичность, сепсис на фоне фебрильной нейтропении и мукозит. У больных, получавших GC, чаще отмечались тяжелая анемия и тромбоцитопения; в группе, получавшей M-VAC, чаще регистрировались тяжелая, фебрильная нейтропения, а также тяжелые мукозиты [234].

Крупное рандомизированное исследование фазы III сравнивало DD-MVAC с поддерживающей терапией гранулоцитарными колониестимулирующими факторами со стандартным MVAC. DD-MVAC увеличивал частоту объективного ответа, однако не приводил к значимому увеличению медианы общей выживаемости. У пациентов, получавших DD-MVAC с гранулоцитарными колониестимулирующими факторами, наблюдалась меньшая общая токсичность [239].

- Рекомендуется выполнять патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимической оценки экспрессии PD-L1 всем пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП в первой линии терапии, которые имеют противопоказания к назначению цисплатина**. При планировании терапии пембролизумабом** оценка экспрессии PD-L1 должна производиться по шкале CPS с использованием клона 22C3 [299, 304], атезолизумабом** - по шкале IC с использованием клона SP 142 [244, 305].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: основанием для регистрации ингибиторов PD-(L)1 для первой линии терапии распространенного уротелиального рака у пациентов с противопоказаниями к цисплатину**, послужили исследования II фазы, в которых применялось PD-L1 тестирование опухолевой ткани. В исследовании пембролизумаба** использовалась комбинированная шкала оценки экспрессии PD-L1 (CPS), учитывающая позитивные клетки опухоли и клетки иммунной системы, инфильтрирующие опухоль [299]; в исследовании атезолизумаба** учитывалось окрашивание только иммунных клеток [244]. Результаты применения данных препаратов при оценке экспрессии по иным шкалам не изучались. В связи с этим, для селекции кандидатов для иммунотерапии пембролизумабом** и атезолизумабом** необходимо тестирование с использованием шкал с доказанной предикторной ценностью.

- Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, имеющим противопоказания к назначению цисплатина** и гиперэкспрессию PD-L1 в опухолевой ткани, проведение иммунотерапии:

- при гиперэкспрессии PD-L1 >= 10% - монотерапии пембролизумабом** (200 мг в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели или 400 мг 1 раз в 6 недель) [299, 304, 336];

- при гиперэкспрессии PD-L1 >= 5% - монотерапии атезолизумабом** (840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели, или 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели, или 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели) [244, 305, 337].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: эффективность и безопасность пембролизумаба** в первой линии терапии распространенного уротелиального рака изучались в рамках многоцентрового исследования II фазы KEYNOTE-052, включившего 374 больных, имевших противопоказания к терапии цисплатином**. Первичной целью являлась частота объективного ответа у всех пациентов и у больных с гиперэкспрессией PD-L1. Оценка PD-L1-статуса проводилась по CPS. Пограничное значение экспрессии PD-L1 было выделено у первых 100 больных и составило 10%. Частота объективного ответа у всех больных составила 24%, у пациентов с экспрессией PD-L1 >= 10% - 38%. Медиана времени до ответа равнялась 2 месяца, при медиане наблюдения 5 месяцев 83% ответов продолжались, медиана длительности ответа не достигнута. Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3 - 4 степени тяжести, связанными с лечением, являлись слабость (2%), повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (1%) и снижение мышечной силы (1%) [299].

Ингибитор PD-L1 атезолизумаб** в первой линии терапии распространенного уротелиального рака у больных с противопоказаниями к терапии цисплатином** изучался в 1 когорте исследования IMvigor210. Статус экспрессии PD-L1 на инфильтрирующих лимфоцитах в микроокружении опухоли определяли как процент позитивных иммунных клеток: IC0 (< 1%), IC1 (>= 1% но < 5%) и IC2/3 (>= 5%). Первичной целью являлась частота объективного ответа, которая составила 23% у всех пациентов и достигла 28% у больных с гиперэкспрессией PD-L1 IC2/3. При медиане наблюдения 17,2 мес медиана длительности ответа не достигнута. Нежелательные явление, связанные с лечением, наблюдались у 66% (3 - 4 степени тяжести - у 16%) больных [244].

- Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, имеющим противопоказания к назначению цисплатина** и отсутствие гиперэкспрессии PD-L1 в опухолевой ткани, проведение химиотерапии в режиме GemCarbo [241].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: рандомизированное исследование II/III фазы EORTC 30986 сравнивало две схемы, содержащие карбоплатин** (метотрексат**, карбоплатин**, винбластин** (M-CAVI) и GemCarbo, у пациентов с такими противопоказаниями к цисплатину**, как СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 и/или соматический статус ECOG 2. Оба режима продемонстрировали противоопухолевую активность: частота объективного ответа составила 42% для GemCarbo и 30% для M-CAVI. Частота тяжелых нежелательных явлений достигла 13,6% и 23% в группах исследования, соответственно [241]. На основании этих данных комбинация GemCarbo стала стандартом лечения этой группы пациентов.

- Рекомендуется пациентам неоперабельным местно-распространенным или диссеминированным уротелиальным раком мочевого пузыря, достигшим контроля над опухолью (полный, частичный ответ или стабилизация опухолевого процесса) после 4 - 6 циклов химиотерапии, основанной на препаратах платины, проведение поддерживающей терапии авелумабом**. [301, 302]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: рандомизированное клиническое исследование III фазы JAVELIN Bladder 100 изучало влияние поддерживающей терапии ингибитором PD-L1 авелумабом** после первой линии лечения комбинацией препарата платины и гемцитабина** у больных распространенным уротелиальным раком с объективным ответом или стабилизацией опухолевого процесса после 4 - 6 циклов химиотерапии. Больных рандомизировали в группу авелумаба** или наилучшей поддерживающей терапии. Авелумаб** значимо увеличивал общую выживаемость с 14,3 до 21,4 месяца (HR: 0,69; 95% CI: 0,56 - 0,86; p < 0,001). Нежелательные явления >= 3 степени тяжести наблюдались у 47% больных группы авелумаба** по сравнению с 25% пациентов группы контроля. Иммуно-опосредованные нежелательные явления отмечены в 29% случаев, достигли >= 3 степени тяжести у 7% больных и включали колит, пневмонит, сыпь, повышение уровня печеночных ферментов, гипергликемию, миозит и гипотиреоз [301, 302].

- Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, не имеющим противопоказаний к назначению препаратов платины, в первой линии терапии назначать иммуно-химиотерапию гемцитабином** с препаратом платины и #атезолизумабом** независимо от экспрессии PD-L1 [300].

- пациентам без противопоказаний к цисплатину**:

- #гемцитабин** - 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни

- цисплатин** - 70 мг/м2 в/в в 1-й (2-й) день + гидратация - изотонический раствор натрия хлорида** ( 2,5 л), с целью поддержания диуреза > 100 мл/ч в процессе введения цисплатина** и в последующие 3 ч.

Цикл повторяют каждые 3 нед.

- #атезолизумаб** - 1200 мг в/в капельно, каждые 3 недели.

- пациентам с противопоказаниями к цисплатину**:

- #гемцитабин** - 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни

- карбоплатин** - AUC-4,5 в 1-й день

Цикл повторяют каждые 3 нед

- #атезолизумаб** - 1200 мг в/в капельно, каждые 3 недели

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: рандомизированное исследование IMvigor130 сравнивало комбинацию ингибитора PD-L1 атезолизумаба** с ХТ в режимах GC/GemCarbo с ХТ GC/GemCarbo в сочетании с плацебо или монотерапией атезолизумабом**. В исследовании была достигнута первичная конечная точка: иммуно-химиотерапия обеспечивала преимущество беспрогрессивной выживаемости по сравнению с химиотерапией и плацебо во всей популяции больных (8,2 и 6,3 месяца, соответственно; HR: 0,82 (95% CI: 0,70 - 0,96); p = 0,007). Незрелые данные по ОВ при медиане наблюдения 11,8 месяца не продемонстрировали различий между группами. Из-за иерархического дизайна тестирования сравнение ХТ с монотерапией атезолизумабом** еще не проводилось [300].

- Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, имеющим противопоказания к назначению карбоплатина** проведение иммунотерапии независимо от гиперэкспрессии PD-L1 в опухолевой ткани:

- монотерапии пембролизумабом** (200 мг в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели или 400 мг 1 раз в 6 недель) [299, 304, 337];

- монотерапии атезолизумабом** (840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели, или 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели, или 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели) [244, 305].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: эффективность и безопасность #пембролизумаба** в первой линии терапии распространенного уротелиального рака изучались в рамках многоцентрового исследования II фазы KEYNOTE-052, включившего 374 больных, имевших противопоказания к терапии цисплатином**. Частота объективного ответа у всех больных составила 24%, у пациентов с экспрессией PD-L1 >= 10% - 38%. Медиана времени до ответа равнялась 2 месяца, при медиане наблюдения 5 месяцев 83% ответов продолжались, медиана длительности ответа не достигнута. Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3 - 4 степени тяжести, связанными с лечением, являлись слабость (2%), повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (1%) и снижение мышечной силы (1%) [299].

Ингибитор PD-L1 атезолизумаб** в первой линии терапии распространенного уротелиального рака у больных с противопоказаниями к терапии цисплатином** изучался в 1 когорте исследования IMvigor210. Первичной целью являлась частота объективного ответа, которая составила 23% у всех пациентов. При медиане наблюдения 17,2 мес медиана длительности ответа не достигнута. Нежелательные явление, связанные с лечением, наблюдались у 66% (3 - 4 степени тяжести - у 16%) больных [244].

- Рекомендовано пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, имеющим противопоказания к назначению карбоплатина**, проведение монохимиотерапии препаратами других фармакологических групп (#доцетаксел**, #паклитаксел**, #гемцитабин**) [241, 306, 307, 324 - 328, 338].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: формально противопоказанием к применению карбоплатина** является выраженное снижение функции костного мозга. Однако в клинической практике у больных распространенным уротелиальным раком в качестве факторов, исключающих возможность назначения карбоплатина**, используются критерии, заимствованные из рандомизированного исследования EORTC 30986 (низкий соматический статус ECOG > 2, СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 или комбинация соматического статуса ECOG 2 и СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2), так как прогноз этой популяции пациентов плохой независимо от проведения ХТ на основе препаратов платины или без них [241]. Данные о возможностях лекарственного противоопухолевого лечения у данной группы пациентов ограничены отдельными однорукавными исследованиями, показавшими приемлемую эффективность и безопасность монотерапии таксанами [306, 307] и гемцитабином** [324 - 328]. Имеющейся доказательной базы недостаточно для формирования клинических рекомендаций.