1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

СМА развивается вследствие патогенных вариантов в гене SMN1 (англ. survival motor neuron), кодирующем белок выживаемости мотонейронов (SMN). Ген SMN1 локализован на 5-й хромосоме (локус 5q12.2 - q13.3) ближе к теломере, в связи с чем имеет альтернативные названия telSMN, SMNt и SMNT, где "t" обозначает его теломерное расположение.

Полноценный белок SMN состоит из 294 аминокислот и характеризуется повсеместной экспрессией, а также многообразием функций. Особенно высокое содержание этого белка обнаруживается в головном и спинном мозге, почках и печени, однако он также содержится в сердце, мышцах и прочих тканях.

Белок SMN присутствует как в ядре, так и в цитоплазме в составе SMN-комплексов, которые представляют собой самособирающиеся многомерные белковые структуры, необходимые для сплайсинга пре-мРНК. Белок SMN выступает в роли субъединицы SMN-комплекса при биосинтезе малых ядерных рибонуклеопротеиновых частиц (мяРНП; small nuclear ribonucleic particles). SMN-комплекс позволяет ядерным Sm-белкам и обогащенным уридином малым ядерным РНК формировать мяРНП, участвующие в сплайсинге пре-мРНК различных генов, необходимых для функционирования двигательных нейронов и ряда других клеток. Кроме того, белок SMN модулирует апоптоз, блокируя активацию нескольких каспаз и других ключевых регуляторов выживания клетки [2].

У людей и других высших приматов SMN1 имеет паралогичную центромерную копию - ген SMN2 (альтернативные обозначения cenSMN, SMNc, BCD541, SMNC). В обычной популяции (без СМА) примерно у 10 - 15% людей SMN2 вовсе отсутствует [3]. Копийность гена SMN2 у пациентов с СМА варьирует, как правило, от одной до четырех-пяти (крайне редко - до восьми) [4, 5].

Оба гена (SMN1 и SMN2) состоят из девяти экзонов и по своей нуклеотидной последовательности отличаются лишь пятью нуклеотидами [1, 6]. В отличие от гена SMN1, в экзоне 7 гена SMN2 в 840-м положении цитозин заменен на тимин. Несмотря на то, что такая замена не влияет на аминокислотную последовательность, это приводит к нарушению работы экзонного энхансера сплайсинга и альтернативному сплайсингу пре-мРНК, образующейся с гена SMN2, с исключением экзона 7 в 90% транскриптов SMN2 [7, 8]. Это обусловливает образование с таких транскриптов неполноценной версии белка SMN, которая быстро подвергается внутриклеточной деградации. Тем не менее, около 10% образуемого с гена SMN2 белкового продукта является полноценным функциональным белком SMN.

СМА развивается при отсутствии у человека функционально рабочих копий гена SMN1. Участок 5q12.2 - q13.3 является сложным и генетически нестабильным. Примерно в 95% случаев причиной развития СМА являются гомозиготные делеции экзонов 7 или 7 - 8 гена SMN1. В остальных случаях у пациентов выявляется компаунд-гетерозиготное состояние по делеции в одной копии гена SMN1 и иным патогенным вариантом (нонсенс, миссенс, варианты в зоне сплайсинга, инсерции, малые делеции) в другой [8].

Отсутствие белка SMN вследствие патогенных вариантов на обоих аллелях гена SMN1 приводит к нарушению биосинтеза мяРНП и, соответственно, нарушению сплайсинга незрелых мРНК генов, необходимых для жизнедеятельности мотонейронов, что влечет за собой прогрессирующую гибель последних. Учитывая повсеместную экспрессию белка SMN, помимо доминирующих неврологических нарушений, его дефицит обусловливает также и ряд системных нарушений. Это находит свое подтверждение как на экспериментальных моделях, так и в эпидемиологических исследованиях [9].

В случае гетерозиготного носительства делеции экзонов 7 или 7 - 8 гена SMN1 и отсутствия патогенных вариантов на втором аллеле этого гена СМА не развивается. Помимо СМА, других заболеваний, связанных с патогенными вариантами в гене SMN1, в настоящее время не описано.

В связи с тем, что с гена SMN2 тем не менее образуется небольшая доля полноценного белка SMN, число копий SMN2 является основным модификатором тяжести фенотипа СМА [10, 11]. Чем больше копий SMN2 у пациента с СМА, тем мягче фенотип заболевания (позже возраст дебюта, менее стремительное прогрессирование). В зависимости от особенностей фенотипа выделяют 5 типов СМА (см. табл. 1).

Необходимо отметить, что определение типа СМА проводится не на основании числа копий гена SMN2, а с учетом особенностей течения заболевания и клинической картины у конкретного пациента в совокупности с данными молекулярно-генетического тестирования.

Помимо копийности SMN2, обнаружен еще один модификатор фенотипа СМА, связанный с этим геном. Миссенс-вариант c.859G > C (референсный транскрипт NM_017411.3) в экзоне 7 гена SMN2 приводит к образованию нового сайта экзонного энхансера сплайсинга, результатом чего является большее, чем обычно, включение экзона 7 в транскрипт гена SMN2 [3]. По этой причине у носителей варианта c.859G > C в гене SMN2 даже при небольшом числе копий последнего будет наблюдаться более мягкий фенотип СМА в связи с большей долей полноценного белка SMN среди белковых продуктов SMN2.

SMN2-ассоциированные модификаторы являются единственными валидированными факторами, влияющими на фенотип СМА. В настоящее время интенсивно изучается также потенциальная роль других возможных модификаторов (генетических, эпигенетических, факторы внешней среды), однако клинического подтверждения этих данных пока нет.