3.1.1. Патогенетическая медикаментозная терапия

Патогенетическая терапия СМА включает в себя два принципиальных подхода:

- модификация сплайсинга прематричной РНК гена SMN2 для включения экзона 7 в зрелую матричную РНК и повышения образования полноценного белка SMN с помощью антисмыслового олигонуклеотида (нусинерсен**) или низкомолекулярного соединения ("малая молекула" - рисдиплам**) [70];

- заместительная генная терапия: применение рекомбинантного векторного препарата онасемноген абепарвовек на основе аденоассоциированного вируса 9-го типа, спроектированного для обеспечения синтеза полноценного белка SMN [71].

Нусинерсен** зарегистрирован в Российской Федерации в августе 2019 г. [52] Это препарат для интратекального (посредством люмбальной пункции) введения. Люмбальная пункция может проводиться как под местной или общей анестезией, так и без таковых, что определяется наличием возможных противопоказаний к применению препаратов для местной и (или) общей анестезии у конкретного пациента в совокупности с усмотрением врача, проводящего процедуру, и внутренними правилами лечебно-профилактического учреждения, где проводится введение нусинерсена**.

Рисдиплам** зарегистрирован в Российской Федерации в ноябре 2020 г. [53] Путь введения рисдиплама** - пероральный, что позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях.

Онасемноген абепарвовек зарегистрирован в Российской Федерации в декабре 2021 года [72]. Препарат вводится внутривенно капельно однократно. Показания к применению препарата - биаллельная мутация в гене SMN1 и клинический диагноз СМА 1 типа или биаллельная мутация в гене SMN1 и не более, чем 3 копии гена SMN2. Одним из основных ограничений к применению препарата является вес пациента более 21 кг, что делает невозможным его применение у взрослых пациентов.

Показанием к применению нусинерсена** и рисдиплама** является СМА всех типов, без ограничения по типу заболевания, возрасту дебюта или текущему возрасту пациента.

Рекомендуется как можно раньше начинать патогенетическую терапию СМА всем пациентам с генетически подтвержденным диагнозом (вне зависимости от возраста дебюта заболевания, текущего возраста пациента и исходного функционального статуса) с целью достижения наилучшего терапевтического эффекта [73].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: не показано одновременное применение двух препаратов для патогенетической терапии СМА, влияющих на сплайсинг гена SMN2 (например, нусинерсен** и рисдиплам**). Учитывая единые патофизиологические механизмы течения и неуклонное прогрессирование СМА при различных ее типах, текущее состояние пациента не следует рассматривать как повод к отказу от патогенетической терапии. По этой же причине некорректно использование концепции "реабилитационного потенциала" для определения необходимости патогенетического лечения при СМА.

Рекомендуется применение препарата нусинерсен** пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА и клиническими проявлениями заболевания с целью проведения патогенетической терапии заболевания [114].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: в активных на сегодняшний день клинических исследованиях нусинерсена** SHINE, ASCEND и DEVOTE принимают участие пациенты старше 18 лет, но результаты по ним пока не опубликованы. Тем не менее опубликованы результаты обсервационных (наблюдательных) [75 - 80] и ретроспективных [81 - 83] исследований, в которых оценивалась переносимость и динамика СМА по клиническая шкалам у взрослых пациентов, показатели функции дыхания, мышечная сила, пациент-ориентированные исходы. Совокупные данные по более 1200 пациентам с СМА, проанализированным в этих исследованиях, свидетельствуют о достаточной безопасности нусинерсена** у взрослых больных с СМА, а также об улучшении или стабилизации показателей больных по клинических шкалам у пациентов разного возраста. Систематический обзор и метаанализ результатов применения нусинерсена**, включавший 15 публикаций по взрослым, с высокой степенью достоверности подтвердил эффективность нусинерсена** у пациентов со СМА 2 и 3 типа по шкалам оценки двигательных функций HFMSE, RULM, T6MX при его применении в течение 10 - 14 месяцев [84].

Интратекальное введение нусинерсена** может сопровождаться нежелательными явлениями, связанными с процедурой люмбальной пункции: повышение температуры тела, головная боль, боль в спине, тошнота, рвота [52, 75 - 83].

При подкожном или в/в введении некоторых антисмысловых олигонуклеотидов описаны тромбоцитопения, нарушения свертываемости крови и нефротоксичность, что отражено в инструкции к нусинерсену**. При наличии клинических показаний необходимо делать лабораторные тесты для определения количества тромбоцитов и показателей свертываемости крови перед введением препарата [52].

Рекомендуется пациентам со СМА, имеющим сложную деформацию позвоночника, которым планируется начало терапии препаратом нусинерсен**, выполнение спинномозговой пункции под контролем ультразвукового исследования или рентгенографии или низкодозной компьютерной томографии с целью обеспечения максимально безопасного проведения процедуры [85, 115, 116, 125].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: предлагается алгоритм выполнения интратекального введения под контролем визуализационных методов. При отсутствии металлоконструкций или спондилодеза задних костных элементов позвоночника, люмбальная пункция выполняется под рентгеноскопическим контролем. При наличии спондилодеза, для выбора оптимальной тактики выполнения манипуляции (межостистый или нейрофораминальный доступ) необходимо опираться на результаты предпроцедурной КТ. В случае, если рассматривается выполнение люмбальной пункции на уровне C1 - C2, показано выполнение перед процедурой магнитно-резонансной томографии позвоночника (один отдел).

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга первичный и повторный, при необходимости, пациенту с подтвержденным диагнозом СМА с выраженными деформациями позвоночника для оценки скелетных деформаций и оценки возможности выполнения спинномозговой пункции [86].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: врач-нейрохирург определяет возможность выполнения люмбальной пункции, уровень пункции и технику ее выполнения, для применения патогенетической терапии, на основании осмотра и результатов предманипуляционных исследований (КТ, МРТ, рентгенография).

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача - анестезиолога-реаниматолога первичный и повторный, при необходимости, пациенту с подтвержденным диагнозом СМА, которому планируется анестезиологическое пособие для выполнения люмбальной пункции, с целью решения вопроса о необходимом объеме анестезиологического пособия [86].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: пациентам с выраженной деформацией позвоночника люмбальные пункции и интратекальные введения лекарственного препарата могут выполняться с применением анестезиологического пособия.

Рекомендуется применение препарата рисдиплам** взрослым пациентам с клиническими проявлениями генетически подтвержденной СМА с целью проведения патогенетической терапии заболевания [88].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: в исследовании BP39055 (SUNFISH) изучалось применение препарата рисдиплам** у пациентов, соответствующих клиническим проявлениям СМА 2 и 3 типов, в возрасте от 2 до 25 лет при скрининге. В это исследование включались в том числе пациенты, имеющие грубые деформации позвоночника, выраженные распространенные контрактуры суставов, а также перенесшие хирургическое лечение по поводу деформаций позвоночника. Результаты этого исследования продемонстрировали статистически значимую эффективность по первичной конечной точке и достаточную безопасность препарата в этой возрастной группе. Исследование показало достижение статистически значимых клинических улучшений за 12 месяцев терапии по шкалам MFM-32 и RULM [88]. По данным фармакокинетических исследований, масса тела и возраст пациента могут оказывать влияние на фармакокинетику рисдиплама**, при этом не выявлено изменений профиля безопасности и эффективности препарата [89].

Наиболее частыми нежелательными реакциями на фоне применения рисдиплама** могут быть диарея и кожная сыпь, которые самостоятельно разрешаются [53].

Рекомендуется пациентам репродуктивного возраста использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 1 месяца после приема последней дозы препарата рисдиплам** пациентом-женщиной и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы препарата рисдиплам** пациентом-мужчиной с целью планирования деторождения [53, 126].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: клинические данные по применению рисдиплама** у беременных женщин отсутствуют. При изучении применения рисдиплама** у животных наблюдалась эмбриофетальная токсичность, а также обратимое влияние на мужскую фертильность. По этой причине пациенты-мужчины не должны быть донорами спермы во время лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы препарата рисдиплам** [53]. Возможным вариантом является криоконсервация спермы пациента-мужчины с СМА до начала лечения рисдипламом**.

Данные об экскреции рисдиплама** с молоком матери у людей отсутствуют. В исследованиях на крысах было показано, что рисдиплам** проникает в молоко, в связи с чем необходимо отказаться от грудного вскармливания на фоне лечения матери рисдипламом** [88].