2. Тест сравнительной кинетики растворения in vitro для лекарственного препарата

37. При применении биовейвера, основанного на БКС, необходимо провести тест сравнительной кинетики растворения in vitro с использованием одной промышленной или опытно-промышленной серии лекарственного препарата, соответствующей заявляемому на регистрацию процессу ее производства, включающий в себя сравнение с референтным лекарственным препаратом.

38. Исследуемый лекарственный препарат необходимо брать из серии, размер которой составляет не менее 1/10 размера промышленной серии или 100 000 единиц (в зависимости от того, что больше), если заявителем (производителем) не обосновано иное. При проведении теста сравнительной кинетики растворения in vitro для выбора лекарственного препарата исходя из фазы его клинической разработки допускается использование опытно-промышленной серии лекарственного препарата меньших размеров при обосновании. В тестах сравнительной кинетики растворения in vitro необходимо использовать валидированный аналитический метод (аналитические методы), а также прибор, соответствующий Фармакопее Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 11 августа 2020 г. N 100.

39. В целях определения профиля растворения лекарственных препаратов в тесте сравнительной кинетики in vitro растворения необходимо выполнение следующих условий:

прибор: Прибор 2 (лопастная мешалка) или Прибор 1 (вращающаяся корзинка);

объем среды растворения: 900 мл или меньше (предпочтительно использовать объем, выбранный для среды контроля качества);

температура среды растворения: 37,0 1,0 °C;

скорость перемешивания: Прибор 2 (лопастная мешалка) - 50 оборотов в минуту, Прибор 1 (вращающаяся корзинка) - 100 оборотов в минуту;

при каждом экспериментальном определении профиля растворения необходимо использование не менее 12 дозовых единиц референтного и исследуемого лекарственных препаратов;

три буферных среды: pH 1,2, pH 4,5 и pH 6,8. Необходимо использовать фармакопейные буферы. При pH в котором наблюдается минимальная растворимость лекарственного препарата (если эта среда отличается от вышеуказанных буферов), необходимо предусмотреть проведение дополнительного изучения;

не допускается использование органических растворителей и добавление поверхностно активных веществ в среду растворения;

во время отбора проб необходимо обеспечить их фильтрование, за исключением случаев, когда используются методы обнаружения действующего вещества in situ;

в отношении желатиновых капсул или таблеток с желатиновой оболочкой, если в их составе установлено наличие перекрестных сшивок молекул желатина, допускается использование ферментов при наличии обоснования.

40. Если в Приборе 2 (лопастная мешалка) на скорости 50 оборотов в минуту наблюдается высокая вариабельность высвобождения действующего вещества или конусообразование как для референтного, так и исследуемого лекарственных препаратов, допускается использование Прибора 1 (вращающаяся корзинка) на скорости 100 оборотов в минуту. Кроме того, допускается использование альтернативных методов (например, использование грузил (синкеров) или других должным образом обоснованных подходов) для устранения конусообразования и других проблем. В отчете о проведенном исследовании необходимо представить все результаты экспериментов.

41. Для сравнения профилей растворения там, где применимо, необходимо оценить фактор подобия f₂ но следующей формуле:

где:

f₂ - фактор подобия;

n - число временных точек;

R_(t) - средняя доля (в процентах) растворившегося действующего вещества референтного лекарственного препарата в момент времени t после начала исследования;

T_(t) - средняя доля (в процентах) растворившегося действующего вещества исследуемого лекарственного препарата в момент времени t после начала исследования.

42. Расчет фактора подобия применяется при выполнении всех следующих условий:

проведена оценка растворения по меньшей мере в трех временных точках (не считая нулевой точки отбора);

выбранные временные точки отбора проб для двух сравниваемых лекарственных препаратов должны быть одинаковыми;

для каждой временной точки рассчитано среднее значение индивидуальных показателей растворения действующего вещества каждого из сравниваемых лекарственных препаратов;

наличие для любого из препаратов не более одной временной точки со средним значением растворения действующего вещества 85% от его номинального содержания в лекарственном препарате;

коэффициент вариации для средних значений растворения действующего вещества лекарственного препарата не должен превышать 20% в ранние временные точки (до 10 минут) и 10% в остальные временные точки.

43. Два профиля растворения действующих веществ сравниваемых лекарственных препаратов считаются подобными, если значение f₂ 50. Если как у исследуемого, так и у референтного лекарственных препаратов установлено, что 85% заявленного количества действующего вещества растворяется за 15 минут, сравнение с помощью оценки фактора подобия f₂ не требуется, а профили растворения признаются подобными. Если коэффициент вариации для средних значений растворения действующего вещества превышает значения, указанные в пункте 42 настоящих Требований, расчет фактора подобия f₂ признается неправильным, и сделать вывод о подобии (схожести) профилей растворения действующего вещества у сравниваемых лекарственных препаратов невозможно.

44. Для применения биовейвера, основанного на БКС, в отношении действующих веществ класса I по БКС исследуемый и референтный лекарственные препараты должны проявлять:

либо очень быстрые ( 85% - для среднего количества вещества, перешедшего в раствор за 15 минут) характеристики профиля растворения in vitro;

либо быстрые ( 85% - для среднего количества вещества, перешедшего в раствор за 30 минут) и схожие (подобные) характеристики профиля растворения in vitro (например, на основании сравнения по фактору подобия f₂) во всех условиях растворения.

В случае если один из препаратов (исследуемый или референтный) имеет быстрое растворение, а другой препарат - очень быстрое растворение, должно быть продемонстрировано подобие профилей на основании сравнения по фактору f₂.

45. Для применения биовейвера, основанного на БКС, в отношении лекарственных препаратов, содержащих действующие вещества класса III по БКС исследуемый и референтный лекарственные препараты должны проявлять очень быстрые ( 85% - для среднего количества вещества, перешедшего в раствор за 15 минут) и схожие (подобные) характеристики профиля растворения in vitro во всех условиях растворения.

46. Для применения биовейвера, основанного на БКС, в отношении лекарственных препаратов с фиксированной комбинацией доз должны быть подобны профили растворения всех действующих веществ в составе рассматриваемых лекарственных препаратов с фиксированной комбинацией доз. Оценка подобия профилей растворения препаратов с фиксированной комбинацией доз зависит от их состава:

препараты, содержащие исключительно действующие вещества класса I по БКС, должны отвечать критериям подобия профилей растворения для каждого действующего вещества класса I по БКС;

препараты, содержащие исключительно действующие вещества класса III по БКС, должны отвечать критериям подобия профилей растворения для каждого действующего вещества класса III по БКС;

препараты, содержащие комбинацию действующих веществ класса I и III по БКС, должны отвечать критериям подобия профилей растворения, соответствующего класса БКС для каждого компонента комбинации.

47. В отношении лекарственных препаратов с более чем одной дозировкой подход к применению биовейвера, основанного на БКС, должен применяться к каждой дозировке лекарственного препарата и включает в себя сравнение профилей растворения исследуемого и референтного лекарственных препаратов для каждой дозировки.

Дополнения к условиям применения требований к биовейверу, основанному на БКС, приведены в приложении N 3.