Критерии исключения субъектов из анализа результатов исследования

75. Для объективной оценки результатов рандомизированных исследований необходимо, чтобы наблюдение и ведение всех субъектов осуществлялось по единым правилам. Эти правила не должны зависеть от принимаемого лекарственного препарата или исхода, поэтому решение об исключении субъекта из статистического анализа необходимо принять до начала лабораторного анализа образцов.

76. Любая причина может являться критерием исключения субъектов, если она заранее описана в протоколе исследования, а решение об исключении принято до начала анализа образцов. Однако вследствие снижения статистической мощности исследования, а также при необходимом минимуме в 12 субъектов следует избегать исключения последних из исследования.

Допустимыми критериями исключения субъектов из исследования являются рвота или диарея, которые способны исказить результаты измерения концентрации анализируемого вещества. В исключительных ситуациях критерием исключения также может служить одновременное применение других лекарственных препаратов.

77. В протоколе исследования необходимо заранее описать критерии исключения субъектов. Если возникает ситуация, трактуемая как критерий исключения, сведения о ней необходимо занести в индивидуальную регистрационную карту в ходе проведения исследования. Исключение субъектов, основанное на заранее предусмотренных критериях, необходимо четко отразить и перечислить в отчете об исследовании.

78. Ввиду невозможности отделить влияние лекарственных препаратов от других факторов, влияющих на фармакокинетику, исключение данных только на основании статистического анализа или по фармакокинетическим причинам не допускается. Исключениями из данного правила являются:

а) субъекты, в плазме которых концентрация референтного лекарственного препарата не определяется или определяется лишь в незначительных количествах. Концентрации анализируемого вещества у субъекта признаются очень низкими, если его AUC не превышает 5 процентов от средней геометрической AUC референтного лекарственного препарата (рассчитанной без учета данных субъекта с выбросами). Исключение данных по этой причине допустимо лишь в единичных случаях, и в целом ставит под сомнение достоверность (валидность) проведенного исследования;

б) субъекты с ненулевой исходной концентрацией анализируемого вещества, превышающей 5 процентов от C_max. Такие данные необходимо исключить из исследования биоэквивалентности (в соответствии с требованиями подраздела "Эффекты переноса" настоящего подраздела).

79. В отношении лекарственных препаратов с немедленным высвобождением указанные в настоящем подразделе ситуации могут возникать в случае несоблюдения субъектами режима исследования или недостаточном отмывочном периоде. В первом случае необходимо предусмотреть осмотр ротовой полости субъекта, чтобы удостовериться, что лекарственный препарат был проглочен, во втором - предусмотреть достаточный отмывочный период. Биологические образцы субъектов, исключенных из статистического анализа, необходимо проанализировать, а их результаты представить в отчете об исследовании (в соответствии с требованиями подраздела "Представление данных" настоящего подраздела).

80. Согласно разделу 4 "Проведение исследования" настоящих Правил AUC_(0-t) должна перекрывать не менее 80 процентов . Тем не менее, если это правило не выполняется, исключать субъектов из статистического анализа не следует. Однако если AUC_(0-t) не перекрывает 80 процентов в более чем 20 процентах случаев, следует усомниться в результатах такого исследования. Это требование не применимо к исследованиям с длительностью отбора образцов, равным 72 ч и более, когда вместо AUC_(0-t) используется AUC_{(0-72 ч)}.