1. Вспомогательные вещества

26. Необходимо добиваться того, чтобы состав исследуемого лекарственного препарата полностью воспроизводил состав референтного лекарственного препарата. В случае наличия различий между вспомогательными веществами исследуемого и референтного лекарственных препаратов, их необходимо оценить с точки зрения потенциального влияния таких различий на абсорбцию действующего вещества in vivo. Такая оценка включает в себя анализ свойств действующего вещества и влияния вспомогательных веществ на его абсорбцию. В целях применения биовейвера, основанного на БКС, спонсор обязан обосновать, почему предлагаемые им различия во вспомогательных веществах лекарственных препаратов не будут влиять на профиль абсорбции рассматриваемого действующего вещества (его скорость и степень абсорбции), используя физико-химические исследования и расчеты, а также риск-ориентированный подход.

Дерево решений для проведения подобной оценки представлено на рисунках 1 и 2 приложения N 2 к настоящим Требованиям.

27. Заявителю необходимо проанализировать возможное влияние вспомогательных веществ на следующие аспекты абсорбции действующего вещества in vivo:

растворимость самого действующего вещества;

влияние вспомогательных веществ на желудочно-кишечную моторику;

время транзита действующего вещества и его кишечную проникающую способность, включая механизмы переноса через мембраны клеток.

28. Вспомогательные вещества, способные влиять на абсорбцию, включают в себя альдолы (спиртосахара, например, маннитол, сорбитол), а также поверхностно-активные вещества (например, натрия додецилсульфат).

29. Необходимо оценить возможный риск влияния вспомогательного вещества на абсорбцию действующего вещества, путем проведения физико-химических расчетов с учетом:

а) количества используемого в единице лекарственной формы вспомогательного вещества;

б) механизма, с помощью которого вспомогательное вещество может повлиять на абсорбцию действующего вещества;

в) абсорбционных свойств (скорость, степень и механизм абсорбции) действующего вещества.

30. Во время фармацевтической разработки лекарственного препарата необходимо учитывать в составе исследуемого и референтного препаратов количество вспомогательных веществ, способных влиять на абсорбцию действующего вещества, с целью обеспечения минимального изменения состава и содержания вспомогательных веществ в исследуемом лекарственном препарате. Допускается не учитывать незначительное количество вспомогательных веществ, включаемых в оболочку таблетки, или количество вспомогательных веществ ниже их установленного (доказанного) порога влияния.

31. Действующие вещества класса I по БКС представляют собой группу соединений низкого риска с точки зрения способности вспомогательных веществ в их составе влиять на абсорбцию по сравнению с другими классами веществ по БКС, поскольку:

хорошо абсорбируются;

имеют не ограниченную ни растворимостью, ни проникающей способностью абсорбцию.

32. Оценка влияния вспомогательных веществ в отношении лекарственных препаратов, действующие вещества которых относятся к классу I по БКС, должна включать в себя анализ потенциальных изменений скорости или степени абсорбции. Например, если известно, что действующее вещество имеет хорошую проникающую способность благодаря активному захвату, невозможность применения биовейвера, основанного на БКС, будет связана с наличием в составе лекарственного препарата вспомогательных веществ, способных ингибировать захватывающие переносчики. В отношении действующих веществ класса I по БКС, обладающих медленной абсорбцией, необходимо также учитывать способность входящих в состав лекарственного препарата вспомогательных веществ повышать его абсорбцию.

33. В отношении лекарственных препаратов, действующие вещества которых относятся к классу I по БКС, допустимы качественные и количественные различия во вспомогательных веществах исследуемого и референтного лекарственного препарата, за исключением вспомогательных веществ, способных влиять на абсорбцию действующего вещества, которые должны совпадать качественно и быть схожими по количественному составу (отличаться в пределах 10% от количественного содержания вспомогательного вещества в референтном препарате). Суммарная разница в содержании всех вспомогательных веществ, способных влиять на абсорбцию, должна быть в пределах 10%.

34. Поведение в организме действующих веществ класса III по БКС в большей степени зависит от влияния вспомогательных веществ. Эти действующие вещества не обладают хорошей проникающей способностью и могут иметь абсорбцию в специфическом отделе желудочно-кишечного тракта, поэтому существует много механизмов, с помощью которых вспомогательные вещества способны повлиять на их абсорбцию, по сравнению с действующими веществами класса I по БКС. В отношении действующих веществ класса III по БКС все вспомогательные вещества должны быть одинаковыми по качественному составу и схожими по количественному составу (за исключением вспомогательных веществ пленочной оболочки или оболочки капсулы) с составом референтного лекарственного препарата. Вспомогательные вещества, способные влиять на абсорбцию действующих веществ, должны быть идентичными по качественному составу и схожими по количественному составу с составом референтного лекарственного препарата (отличаться в пределах 10% от содержания вспомогательного вещества в референтном препарате, а суммарная разница в содержании всех вспомогательных веществ, способных влиять на абсорбцию, должна быть в пределах 10%). Необходимо придерживаться параметров, подтверждающих сходство по количественному составу вспомогательных веществ исследуемого и референтного лекарственных препаратов, приведенных в таблице. Примеры допустимых различий во вспомогательных веществах приведены в приложении N 2 к настоящим Требованиям. Различия в красителях и ароматизаторах допустимы, если их содержание в составе лекарственного препарата незначительное.

35. В ряде случаев (например, при проблемах с определением массы пленочной оболочки референтного препарата) применение параметров, приведенных в таблице, бывает затруднено. В таблице приводятся ориентировочные параметры, которые необходимо учитывать в процессе фармацевтической разработки. Отклонения от указанных показателей требуют соответствующего обоснования в регистрационном досье лекарственного препарата исходя из принципов, указанных в пунктах 26 - 34 настоящих Требований.

Таблица

Параметры, подтверждающие сходство по количественному

составу вспомогательных веществ исследуемого и референтного

лекарственных препаратов, содержащих действующее

вещество класса III по БКС

--------------------------------

Примечание:

<1> Отклонение от массы вспомогательного вещества в референтном препарате.

<2> Отклонение от массы ядра лекарственной формы референтного препарата. Масса ядра не включает массу пленочной оболочки таблетки или оболочку капсулы.

36. Биовейвер, основанный на БКС, применим к комбинациям фиксированных доз действующих веществ при одинаковой лекарственной форме и дозировке у исследуемого и референтного лекарственных препаратов. Указанные лекарственные препараты, содержащие действующие вещества класса I, должны отвечать критериям в отношении вспомогательных веществ для действующего вещества класса I по БКС. Препараты комбинаций фиксированных доз, содержащие действующие вещества класса III по БКС или действующие вещества класса I и класса III по БКС, должны отвечать критериям в отношении вспомогательных веществ для действующего вещества класса III по БКС.