2. Проникающая способность

16. Оценка проникающей способности должна предпочтительно основываться на определении степени абсорбции действующего вещества, полученной из фармакокинетических исследований с участием человека (например, при изучении абсолютной биодоступности или материального баланса).

17. Если абсолютная биодоступность действующего вещества составляет 85%, можно сделать вывод о хорошей проникающей способности. Вывод о хорошей проникающей способности действующего вещества также можно сделать, если 85% его введенной дозы выделяется в мочу в неизмененном виде (в виде исходного действующего вещества) или в виде суммы исходного действующего вещества, его окисленных (I фаза) и конъюгированных (II фаза) метаболитов. Для метаболитов, обнаруживаемых в фекалиях, также допускается учитывать только окисленные и конъюгированные метаболиты. Метаболиты, образующиеся вследствие восстановления или гидролиза, включать в общую оценку биодоступности не разрешается, если только нельзя продемонстрировать, что они не образуются до абсорбции (например, за счет влияния микроорганизмов в желудочно-кишечном тракте). Неизмененное действующее вещество в фекалиях нельзя включать в оценку степени абсорбции, если только соответствующие данные не обосновывают, что количество исходного действующего вещества в фекалиях, учитываемое в качестве абсорбированного действующего вещества, обусловлено его билиарной экскрецией, кишечной секрецией или образуется из нестабильного метаболита (например, глюкуронида, сульфата, N-оксида), который подвергается обратному преобразованию в исходное соединение под влиянием микроорганизмов.

18. Допускается представлять данные in vivo, полученные в результате проведения исследований с участием человека, взятые из опубликованной научной медицинской литературы (например, знания свойств лекарственного препарата и исследования биодоступности). При этом необходимо учитывать, что не все статьи научных рецензируемых журналов (изданий) содержат необходимые данные об исследованиях, чтобы оценить качество этих исследований.

19. Анализ проникающей способности действующего вещества также проводится с помощью валидированных и стандартизированных методов исследований in vitro с использованием линии клеток Caco-2 (в соответствии с Методикой согласно приложению N 1). Результаты изучения проникающей способности действующего вещества на линии клеток Caco-2 необходимо проанализировать с учетом имеющихся данных о фармакокинетике действующего вещества у человека. Если заключение о хорошей проникающей способности действующего вещества выносится на основе изучения in vitro клеточной системы, необходимо доказать наличие проникающей способности действующего вещества, не зависящей от его активного транспорта, в соответствии с приложением N 1 к настоящим Требованиям.

20. Если хорошая проникающая способность не установлена, действующее вещество признается обладающим плохой проникающей способностью для его классификации по БКС.