Лекарственный препарат в форме, не являющейся раствором

27. Если исследуемый лекарственный препарат не является раствором (например, представляет собой твердую лекарственную форму), подтверждение эквивалентной локальной доступности в месте действия на основе фармакокинетических параметров C_max и AUC для кривой зависимости "концентрация в слюне - время" можно рассматривать в качестве суррогатного показателя терапевтической эквивалентности. Исследования локальной доступности в данном случае выполнимы, поскольку возможно прямое взятие образцов в месте действия (забор слюны). В связи с этим сравнительное исследование доступности in vivo с взятием образцов слюны является вариантом выбора, несмотря на очевидную вариабельность результатов. В соответствии со стандартными методами оценки биоэквивалентности необходимо сравнить фармакокинетические параметры C_max, AUC и время достижения C_max (T_max). Вывод об эквивалентности можно сделать, если 90%-ный доверительный интервал отношения геометрических средних для каждого параметра находится в границах 80,00 - 125,00%.

28. В тех случаях, когда действующее вещество в связи с высокой растворимостью высвобождается из лекарственной формы в виде раствора, а не в виде суспензии, можно косвенно оценить локальную доступность или высвобожденное количество при помощи измерения в определенные временные точки количества вещества, остающегося в лекарственной форме, в исследовании in vivo. Кроме того, в тех случаях, когда обосновано, что действующее вещество гомогенно диспергировано в лекарственной форме, количество, остающееся в лекарственной форме, можно оценить по массе. Вывод об эквивалентности можно сделать в соответствии с теми же принципами, которые используются для тестов на растворение in vitro в соответствии с приложением N 5 к Правилам. Сходство профилей растворения необходимо оценивать, основываясь на диапазоне приемлемости, равном +/- 10%, при значении фактора подобия f₂ >= 50.

29. В тех случаях, когда локальная концентрация в месте действия (например, концентрация в слюне) не измеряется напрямую, необходимо проанализировать с критической точки зрения состав вспомогательных веществ, чтобы удостовериться, что различия во вспомогательных веществах не влияют на локальное время удержания (например, вкусовая привлекательность, поверхностное натяжение, вязкость и т.д.), растворимость in vivo (например, влияние сорастворителей) и (или) стабильность действующего вещества in vivo.

30. Во многих случаях плазменные концентрации невозможно непосредственно использовать в качестве суррогатного показателя терапевтической эквивалентности, поскольку в этих случаях необходимо различить плазменные концентрации, получаемые после локальной абсорбции в местах действия в верхнем отделе пищеварительного тракта (например, в полости рта), и концентрации вследствие абсорбции в других частях желудочно-кишечного тракта (например, в кишечнике). В случае если можно обеспечить оценку с исключением адсорбции в других частях желудочно-кишечного тракта (например, за счет использования активированного угля), плазменные концентрации можно рассматривать в качестве концентраций в местах действия. Вместе с тем необходимо убедиться, что активированный уголь способен блокировать абсорбцию из кишечника до незначимых концентраций по сравнению с системными концентрациями достигаемыми за счет абсорбции из мест действия. В таких случаях требуется исследование биоэквивалентности без блокады желудочно-кишечной абсорбции, чтобы оценить системную безопасность.

31. Стандартная методология сравнительного растворения in vitro не считается показательной для оценки растворения in vivo лекарственного препарата в полости рта и (или) в гортани и глотке.

Рис. 1. Схема принятия решений в отношении лекарственных

препаратов, оказывающих местное действие в полости рта

и (или) в гортани и глотке

32. Стандартная методология сравнительного растворения in vitro не считается показательной для оценки растворения in vivo лекарственного препарата в полости рта и (или) в гортани и глотке.