IV. Общие требования к подтверждению эквивалентности препаратов местного действия

14. Общая оценка эквивалентности препаратов местного действия проводится либо в рамках экспертизы регистрационного досье при рассмотрении заявления на регистрацию с представлением сокращенного досье, либо в рамках экспертизы регистрационного досье при рассмотрении заявления о внесении изменений в ранее зарегистрированный лекарственный препарат. В этих случаях терапевтическая эквивалентность предполагает наличие эквивалентности по безопасности и эффективности препаратов местного действия. Для подтверждения терапевтической эквивалентности требуется проведение клинических исследований с клиническими конечными точками, однако можно использовать альтернативные подходы при условии, что они имеют четкое обоснование и соответствующие характеристики, с учетом необходимости оценки проникновения, высвобождения и растворения in vivo. Исследования in vitro или модель (модели) должны оценивать особые характеристики лекарственной формы, подтверждающей эквивалентность. Необходимо представить всестороннее и четкое обоснование выбранного метода (методов) исследования или модели (моделей). Результаты исследований должны быть надежными, воспроизводимыми, а метод - чувствительным и специфичным для заявленных целей.

15. При представлении результатов исследований на моделях, альтернативных моделям клинических и фармакодинамических конечных точек, заявителю необходимо представить документальные доказательства того, что модель корректно отражает высвобождение in vivo действующего вещества и его доступность в местах действия. Для этого заявителю необходимо с использованием собственных экспериментальных или научных медицинских данных представить обоснование релевантности модели в отношении терапевтического эффекта и не меньшей чувствительности модели для обнаружения различий между лекарственными препаратами по сравнению с моделями клинических и (или) фармакодинамических конечных точек.

16. Необходимо установить чувствительность фармакокинетических конечных точек или методов in vitro при введении разных доз оригинального (референтного) лекарственного препарата (далее - препарат сравнения) (например, с помощью научных медицинских данных или данных пилотного исследования).

17. Для подтверждения эквивалентности препаратов местного действия необходимо использовать следующие данные в порядке возрастания предпочтительности их выбора:

а) только данные о фармацевтическом качестве;

б) данные о фармацевтическом качестве и данные, полученные на модели in vitro;

в) данные о фармацевтическом качестве и фармакокинетические данные in vivo;

г) данные о фармацевтическом качестве, и данные, полученные на модели in vitro, и фармакокинетические данные in vivo.

18. Выбранный подход подлежит детальному обоснованию с оценкой всех существенных параметров, отражающих особенности реализации действия лекарственного препарата in vivo для пациентов. Чтобы использовать указанные альтернативные методы, необходимо принимать во внимание, что, помимо способа введения, качество лекарственного препарата (например, оцениваемое по критичным показателям) является обязательным компонентом данных. Например, требование о подтверждении фармакокинетической биоэквивалентности in vivo допускается не применять, если исследуемый лекарственный препарат и препарат сравнения являются растворами и имеют сопоставимые характеристики качества и одинаковый путь введения при аналогичном качественном и количественном составе.

19. Для оценки системной безопасности, если существует риск резкого возрастания серьезного нежелательного воздействия при умеренных различиях между препаратами, следует представить данные о степени абсорбции, даже если с помощью фармакодинамического подхода доказана терапевтическая эквивалентность.

20. В отдельных, специально обоснованных в регистрационном досье заявителем случаях результаты клинических исследований фармакокинетической биоэквивалентности подтверждают терапевтическую эквивалентность исследуемых лекарственных препаратов (например, для лекарственных препаратов, преимущественно абсорбируемых в месте их действия). В таких случаях допускается применять обычные критерии подтверждения биоэквивалентности.

21. Необходимо изучить местную безопасность и переносимость исследуемых лекарственных препаратов. В составе исследуемых лекарственных препаратов необходимо использовать те же вспомогательные вещества и в тех же количествах, что и в препаратах сравнения. При наличии различий во вспомогательных веществах (как известных, так и неизвестных) следует провести дополнительные сравнительные исследования переносимости.

22. Перечень моделей in vitro, предусмотренный настоящими Требованиями, не является исчерпывающим, поэтому допускается применение других моделей, если их применение обосновано заявителем в регистрационном досье с учетом всех особенностей фармакологического действия лекарственного препарата in vivo, существенных для его проникновения, высвобождения и растворения.

23. Допускается применять методы гамма-сцинтиграфии и другие методы визуализации для оценки дезинтеграции лекарственного препарата in vivo и распределения его по желудочно-кишечному тракту. Такие методы допускается использовать, если отсутствует стадия растворения in vivo лекарственного препарата. Методы визуализации следует использовать в комбинации с фармакокинетической оценкой образцов, чтобы описать распределение изучаемого соединения в желудочно-кишечном тракте и соотнести с системной экспозицией (путем оценки частичных площадей под кривыми) при определенной локализации препарата в желудочно-кишечном тракте.